SP140-RESIST通路调控干扰素mRNA稳定性与抗病毒免疫的双重机制

时间：2025年6月12日

来源：Nature

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本研究揭示了转录抑制因子SP140通过调控新型因子RESIST（Gm21188/Gm36079编码）稳定Ifnb1 mRNA的分子机制，解决了干扰素稳态调控的长期难题。研究人员发现SP140通过抑制RESIST表达，解除其对CCR4-NOT复合物介导的mRNA降解的阻断作用，从而调控I型干扰素（IFN-I）水平。该发现不仅阐明了SP140在抗病毒免疫和自身免疫疾病中的双重作用，还为相关治疗策略提供了新靶点。

在抗病毒免疫与自身免疫平衡的精密调控网络中，I型干扰素（IFN-I）始终扮演着双刃剑角色。尽管其抗病毒功能至关重要，但过度激活会导致自身免疫疾病，而抑制不足则易引发感染。长期以来，科学家们困惑于如何解释转录抑制因子SP140（speckled protein 140）既能抑制IFN-I表达又与多种免疫疾病相关这一矛盾现象。加州大学伯克利分校Russell E. Vance团队在《Nature》发表的研究，终于揭开了这个谜团。

研究团队发现SP140并不直接抑制Ifnb1转录，而是通过一个全新机制——调控mRNA稳定性来实现对IFN-I的控制。他们鉴定出先前未被表征的RESIST蛋白（由Gm21188/Gm36079基因编码），证明其能结合CCR4-NOT mRNA降解复合物，阻断TTP（tristetraprolin）家族蛋白对Ifnb1 mRNA的 destabilization作用。这一发现颠覆了传统认知，将SP140的功能从单纯的转录抑制扩展到了转录后调控领域。

关键技术包括：1）Roadblock RT-qPCR检测mRNA稳定性；2）CRISPR-Cas9基因编辑构建Sp140^-/-
和Resist1/2^-/-
小鼠模型；3）AlphaFold-Multimer预测RESIST-CCR4-NOT相互作用；4）CUT&RUN和ATAC-seq分析染色质可及性；5）γ疱疹病毒（MHV68）感染实验评估抗病毒功能。

【SP140抑制Ifnb1 mRNA稳定性】
通过时间进程实验发现，Sp140^-/-
骨髓源性巨噬细胞（BMM）在刺激后期（8-12小时）表现出Ifnb1 mRNA持续升高。Roadblock RT-qPCR证实这是由于mRNA稳定性增加所致，而非转录增强。

【SP140抑制RESIST表达】
RNA-seq和CUT&RUN分析揭示，SP140直接结合并抑制Resist1/2基因座。在Sp140^-/-
细胞中，Resist1/2表达上调与Ifnb1 mRNA稳定性增加高度相关。

【RESIST增强Ifnb1 mRNA稳定性】
基因敲除实验显示Resist1/2缺失可完全逆转Sp140^-/-
细胞的Ifnb1高表达。过表达RESIST则能稳定Ifnb1 mRNA，其C端结构域（168-177位氨基酸）对结合CCR4-NOT复合物至关重要。

【作用机制解析】
AlphaFold预测显示RESIST通过C端螺旋与CNOT1 M-HEAT结构域（TTP结合位点）和CNOT9（TTP二次结合位点）形成多重相互作用。实验证实RESIST通过竞争性抑制TTP（Zfp36）及其同源蛋白Zfp36l1/l2与CCR4-NOT的结合，阻断Ifnb1 mRNA降解。

【SP140的抗病毒功能】
HA-SP140敲入小鼠证实SP140形成与核仁共定位的核小体（NBs），能独立于IFN-I调控抑制γ疱疹病毒MHV68复制。这种抗病毒作用与RESIST-IFN-I通路形成"效应触发免疫"的双重防御机制。

该研究首次阐明SP140通过RESIST-CCR4-NOT-TTP轴调控IFN-I稳态的分子机制，解决了该领域长期存在的矛盾。特别值得注意的是，SP140将抗病毒功能（通过核小体直接抑制病毒）与免疫调控功能（通过RESIST间接调控IFN-I）完美整合，这种"双保险"机制为理解Epstein-Barr病毒相关自身免疫病（如多发性硬化）提供了新视角。研究还揭示了TTP家族蛋白在IFN-I调控中的冗余作用，为开发靶向mRNA稳定性的免疫调节药物开辟了新途径。