Nature：母体缺铁会导致胎儿性别发生逆转

大阪大学的研究人员揭示了铁代谢在小鼠性别决定中的关键作用。在雄性胚胎中，负责睾丸正确发育的Sry基因的激活依赖于细胞内的铁水平。

性别决定是最基本的生物发育过程之一，也是科学界探索的热点。在发育过程中表达的基因对多种器官的形成起着至关重要的作用。

位于Y染色体上的哺乳动物性别决定基因Sry是睾丸形成所必需的，该基因仅在胚胎发生过程中的很短时间内被激活。然而，Sry激活背后的具体机制仍不清楚。

近日，大阪大学领导的研究团队发现铁在雄性哺乳动物的性别发育中发挥关键作用。这项研究成果发表在《Nature》杂志上。

Sry基因指导性别未分化的性腺分化成睾丸而不是卵巢。该基因最初处于未激活状态，因为包裹DNA的组蛋白上添加了甲基化修饰。

在雄性中，一种名为KDM3A的蛋白质负责去除这种组蛋白甲基化修饰，从而让Sry基因变得活跃。

第一作者、大阪大学的Naoki Okashita表示：“我们已经知道KDM3A需要铁来维持其酶活。因此，我们想研究铁代谢和组蛋白去甲基化在性别决定中的作用。”

为此，研究人员建立了一种缺乏Tfrc的小鼠模型，该基因编码一种细胞表面受体，对细胞铁的摄取至关重要。

Tfrc的缺失导致组蛋白甲基化无法去除，进而导致Sry表达下降。在检查这些小鼠的生殖器时，他们发现一些XY小鼠发育成雌性（尽管遗传上是雄性）。

研究团队还建立了一个性腺细胞的器官培养系统，并在其中调节铁水平。研究证实，缺铁会降低KDM3A的活性，并抑制Sry的激活。因此，缺铁条件下对Sry的抑制是由于KDM3A无法去除组蛋白甲基化所致。

最重要的是，他们随后发现，无论是饮食还是药物干预引起的母体缺铁，都可能导致Sry基因的组蛋白甲基化发生改变。缺铁的雌性小鼠产下的一些XY后代被证实会发生性别逆转，这可能是与Sry基因激活受损有关。

通讯作者、大阪大学的Makoto Tachibana解释说：“我们的研究结果表明，缺铁会导致雄性发育障碍，至少在小鼠中是如此。我们的研究强调了维持母体铁水平的重要性。”

对人类而言，贫血（如Fanconi贫血和Diamond–Blackfan贫血）是发育障碍的风险因素。了解铁离子如何支持胚胎发育，强调了母体铁摄入对人类胚胎健康发育的重要性。