综述：神经退行性疾病中胶质细胞对突触和毒性蛋白的吞噬作用

这篇综述系统阐述了胶质细胞（Microglia/Astrocytes/OPCs）在神经退行性疾病（NDs）中的双重角色：通过吞噬突触修剪（synaptic pruning）和清除毒性蛋白聚集体（如Aβ、Tau、α-Syn）维持脑稳态，但其功能失调会加速病理进程。重点探讨了补体通路（C1q/C3）、TREM2、TAM受体等关键分子机制，并展望了靶向胶质细胞吞噬的治疗策略（如抗体疗法、溶酶体激活剂）。

背景

神经退行性疾病（NDs）如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，以突触和神经元进行性丧失为特征，伴随毒性蛋白聚集体（如Aβ、Tau、α-Synuclein）的积累。传统观点认为神经元是病理核心，但近年研究发现胶质细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质前体细胞）通过吞噬功能参与疾病进程，其作用如同一把"双刃剑"——生理状态下维持稳态，病理状态下却可能加速神经损伤。

突触修剪与细胞碎片清除

发育过程中，胶质细胞通过"吃我"（如补体C1q/C3、磷脂酰丝氨酸PS）和"不吃我"（如CD47）信号精确调控突触修剪。小胶质细胞依赖TREM2、补体受体CR3吞噬凋亡细胞，而星形胶质细胞通过MEGF10/MERTK清除远端树突。少突胶质前体细胞（OPCs）在视觉皮层中表现出比小胶质细胞更强的突触吞噬能力。

衰老和疾病中，补体通路过度激活导致突触过度清除。例如，AD模型中小胶质细胞通过C1q-C3-CR3轴异常吞噬突触，而脂滴累积小胶质细胞（LDAM）和自噬失调星形胶质细胞（APDAs）的吞噬功能受损。

毒性蛋白清除的双刃剑

胶质细胞对蛋白聚集体的清除机制因蛋白类型而异：

• Aβ：小胶质细胞通过TREM2、CD36和机械敏感通道PIEZO1识别淀粉样斑块，星形胶质细胞则依赖LRP1/APOE系统。有趣的是，疾病相关小胶质细胞（DAM）早期促进Aβ聚集，晚期却限制斑块扩展。
• Tau：CR4介导小胶质细胞摄取Tau原纤维，而星形胶质细胞通过硫酸乙酰肝素（HSPGs）和整合素内化Tau。病理Tau逃逸溶酶体后，通过ESCRT机制修复溶酶体膜损伤。
• α-Synuclein：TLR2/4激活小胶质细胞炎症反应，而星形胶质细胞通过动力素依赖性内吞和annexin A2降解α-Syn。LRRK2突变会抑制星形胶质细胞的清除能力。

吞噬后的命运抉择

被吞噬的蛋白可能面临三种结局：

1. 降解：通过TFEB激活溶酶体生物合成或JAK/STAT3增强蛋白酶体活性，如ambroxol促进α-Syn清除。
2. 累积：Aβ抑制TFEB核转位，Tau磷酸化阻碍蛋白酶体降解，导致胶质细胞功能衰竭。
3. 传播：小胶质细胞外泌体（EVs）释放Tau种子，星形胶质细胞通过隧道纳米管（tunneling nanotubes）传递PrP^sc，加剧病理扩散。

治疗前景与挑战

靶向胶质细胞吞噬的策略包括：

• 抗体工程：抗Aβ抗体aducanumab与抗Tau抗体gosuranemab通过Fc受体增强清除，但可能引发淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。
• 溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）和自噬靶向嵌合体（AUTOTAC）特异性引导蛋白降解。
• 基因调控：ASO降低Tau表达，TRIM21介导抗体-蛋白复合物蛋白酶体降解。

未来需平衡胶质细胞激活与神经保护，如设计同时靶向TAM受体（AXL/MERTK）和Aβ的融合蛋白，既能增强清除又抑制炎症。正如研究者所言："理解胶质细胞吞噬的精确机制，将是开发NDs治疗的关键钥匙。"