肠道FUT2缺失通过破坏烟酰胺代谢加剧酒精性肝病

时间：2025年8月18日

来源：Clinical and Translational Medicine

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这篇研究揭示了肠道上皮细胞特异性缺失岩藻糖基转移酶2（FUT2）通过减少携带烟酰胺酶（PncA）的肠道菌群，干扰烟酰胺（NAM）代谢并降低烟酸（NA）生成，进而抑制肝脏NAD+合成（Preiss-Handler通路），最终加剧酒精性肝病（ALD）的氧化应激损伤。研究通过构建PncA过表达大肠杆菌，证实恢复肠道PncA水平可促进肝脏NAD+合成并缓解肝损伤，为FUT2非分泌型个体的ALD治疗提供了微生物-代谢轴新靶点。

引言

全球约43%人群存在饮酒行为，酒精摄入会破坏肠上皮屏障功能，而肠道菌群组成与酒精性肝病（ALD）易感性密切相关。岩藻糖基转移酶2（FUT2）介导的肠上皮α1,2-岩藻糖基化对维持菌群平衡至关重要，但其在ALD中的机制尚未明确。临床样本显示，酒精滥用者和酒精性肝炎患者的结肠FUT2表达及岩藻糖基化水平显著降低，提示肠道FUT2缺失可能与ALD进展相关。

研究方法

团队构建了肠上皮特异性Fut2敲除（Fut2^△IEC）小鼠，采用慢性-暴饮乙醇模型模拟人类ALD。通过16S rRNA测序和代谢组学分析粪便菌群，结合qPCR和Western blot检测肝脏NAD⁺合成通路关键酶表达。此外，构建了过表达pncA基因的大肠杆菌（pncA E. coli）进行干预实验。

关键发现

1.
肠上皮FUT2缺失加剧肝损伤：Fut2^△IEC小鼠酒精暴露后出现更严重的肝脂肪变性（H&E和油红O染色证实），血清ALT/AST显著升高，肝脏4-羟基壬烯醛（4-HNE）堆积，抗氧化酶Gpx4/Sod2表达下降，促炎因子IL-1β/IL-6/TNF-α上调。
2.
菌群-代谢轴失衡：Fut2^△IEC小鼠肠道中携带PncA的菌群（如Allobaculum、Akkermansia和Bifidobacterium）丰度降低，导致NAM向NA转化受阻，粪便NA水平下降而NAM积累。代谢组学显示，烟酸和烟酰胺代谢通路是差异最显著的途径。
3.
NAD⁺合成双重抑制：肝脏NAD⁺水平降低源于两方面：（1）肠道NA减少导致Preiss-Handler通路原料不足；（2）补救通路限速酶NAMPT表达下调。值得注意的是，肝细胞特异性过表达NAMPT无法挽救Fut2^△IEC小鼠的肝损伤，而口服pncA E. coli则通过恢复NA供应显著提升肝脏NAD⁺水平并缓解氧化应激。

临床意义

研究首次阐明肠道FUT2-PncA-NAD⁺轴在ALD中的作用机制，为FUT2非分泌型个体（占人群约20%）提供了精准治疗思路：通过调控特定菌群功能（如补充PncA+菌株）或直接给予NA前体，可能比常规NAD⁺前体（如NR/NAM）更有效。目前团队正扩大患者队列，进一步验证FUT2基因型与ALD风险的关联性。