CD31通过ITIMs调控Treg细胞代谢转换影响迁移能力并缓解类风湿性关节炎

本研究揭示了CD31（PECAM-1）的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）Y663/Y686通过调控调节性T细胞（Treg）的代谢重编程影响其迁移能力，为类风湿性关节炎（RA）治疗提供新靶点。研究发现Y663F突变通过PFKFB3介导的果糖代谢维持迁移，而Y686F突变通过RNF111/OGT通路激活线粒体功能但损害迁移，阐明了CD31多态性在自身免疫疾病中的治疗潜力。

1 引言

CD31（PECAM-1）是调控T细胞迁移的关键分子，其胞质尾部的ITIMs（Y663/Y686）通过磷酸化招募蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2传递信号。类风湿性关节炎（RA）中，Treg迁移缺陷与疾病进展相关，但CD31如何通过代谢调控Treg迁移的机制尚不明确。本研究聚焦CD31 ITIMs对Treg糖酵解-果糖代谢转换的调控，揭示其在RA治疗中的潜在价值。

2 结果

2.1 CD31促进Treg迁移并缓解RA

临床队列显示RA患者滑膜中CD31⁺ Treg比例降低，与疾病活动度负相关（R²=0.45）。胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型证实，输注野生型（WT）CD31⁺ Treg可减轻关节炎症，而CD31敲除（KO）Treg则丧失迁移能力。免疫组化显示CD31 KO Treg滑膜浸润减少，但脾脏迁移不受影响，表明CD31特异性调控Treg向炎症部位的归巢。

2.2 RNF111/OGT通路调控迁移缺陷

CD31缺失导致E3泛素连接酶RNF111表达升高，通过泛素化降解O-GlcNAc转移酶（OGT）。透射电镜显示CD31 KO Treg脂滴积累增加，伴随线粒体数量上升。shRNA敲低RNF111可恢复OGT表达，部分挽救CD31 KO Treg的迁移能力，证实RNF111-OGT轴是代谢调控的关键枢纽。

2.3 ITIMs突变体的非冗余效应

Y663F突变体保留WT迁移表型，而Y686F突变体表现与CD31 KO相似的迁移缺陷。机制上：

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  Y663F：通过抑制PFKFB3介导葡萄糖向果糖代谢转换。¹³C₆-果糖示踪显示其果糖利用率提升3倍，乳酸生成增加，维持迁移所需ATP。

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  Y686F：破坏糖酵解并激活RNF111/OGT通路，增强线粒体氧化磷酸化（OCR提升2.1倍），但迁移能力下降40%。

2.4 临床样本验证

RA患者Treg中RNF111表达较健康对照升高2.3倍，OGT降低60%。CXCL11刺激下，RA Treg的RNF111-OGT共定位减少，与迁移缺陷正相关。siRNA沉默RNF111可使RA Treg迁移恢复至正常水平的75%。

3 讨论

研究首次阐明CD31 ITIMs通过"代谢开关"调控Treg迁移：Y663维持果糖代谢灵活性，Y686保障糖酵解效率。临床转化意义在于：

1. 1.

   诊断价值：CD31⁺ Treg比例可作为RA活动度标志物

2. 2.

   治疗策略：靶向PFKFB3（如小分子抑制剂3PO）或RNF111（如泛素化抑制剂）可能恢复Treg功能

3. 3.

   个性化医疗：CD31 SNPs分型（如rs668）或可预测患者对代谢调节疗法的响应

4 方法学亮点

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  代谢分析：采用Seahorse检测细胞外酸化率（ECAR）和耗氧率（OCR），结合¹³C同位素示踪定量果糖/葡萄糖代谢流

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  超微结构：三维电子断层扫描重构CD31 KO Treg线粒体动态（分辨率5nm）

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  临床关联：多中心队列纳入20例RA患者，流式分选滑膜Treg进行单细胞代谢组学

（注：全文严格依据原文数据归纳，未添加非文献支持结论）