整合单核RNA测序与分子对接技术鉴定Lasmiditan作为阿尔茨海默病潜在治疗药物

时间：2025年8月18日

来源：Clinical and Translational Medicine

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这篇研究通过整合多队列单核RNA测序（snRNA-seq）与分子对接技术，鉴定了20个阿尔茨海默病（AD）相关转录调控因子（DERs），并筛选出Lasmiditan作为最具潜力的候选药物。该药物与ETV6靶点结合稳定（RMSD: 2.98 Å，氢键数: 68.38），且具备良好的血脑屏障（BBB）穿透性（LogP 3–4，TPSA 60–75 Å2），为AD治疗提供了新的非淀粉样蛋白靶向策略。

背景

阿尔茨海默病（AD）作为复杂的神经退行性疾病，现有疗法如Lecanemab和Donanemab虽能靶向淀粉样蛋白（Aβ），但疗效有限且伴随副作用。本研究通过多组学整合策略，聚焦AD中差异表达的转录调控因子（DERs），探索药物重定位的可能性。

方法

研究团队分析了来自前额叶皮层（PFC）的多队列单核RNA测序（snRNA-seq）数据，结合ARACNe-AP算法构建基因调控网络，并通过metaVIPER推断转录活性。利用分子对接技术评估2200种FDA批准药物与20个关键DERs的相互作用，筛选出结合能≤−7 kcal/mol的候选药物。进一步通过分子动力学（MD）模拟（100 ns）验证复合物稳定性，并基于LogP、TPSA等参数预测血脑屏障（BBB）穿透性。

结果

在BA10和BA46脑区中，研究者发现神经元和髓系细胞特异性DERs，如ETV6、ZEB2、PAX6等，其表达与Braak分期、APOE基因型和年龄显著相关。分子对接显示，Lasmiditan与ETV6的结合最为稳定（RMSD 2.98 Å，氢键数68.38），且其理化性质符合CNS药物标准（LogP 3.28，TPSA 62.3 Å²）。其他候选药物如Vorapaxar和Fluspirilene虽具高亲和力，但存在P-糖蛋白（P-gp）外排风险。