多组学解析人类多发性神经病中神经束膜增生与脂质相关巨噬细胞的新型机制

本研究针对多发性神经病(PNP)病因复杂、诊断困难的核心问题，通过整合33例患者与4例对照的365,708个单核转录组数据和亚细胞空间转录组技术，首次构建人类外周神经细胞图谱。研究发现CXCL14标记的神经束膜细胞(periC)增生是免疫介导性PNP的显著特征，揭示跨PNP亚型共有的髓鞘吞噬性巨噬细胞(LAM)激活现象，提出PNP是累及神经全结构的"泛神经疾病"新概念，为临床诊断提供新型分子靶点。

外周神经系统疾病中，多发性神经病(Polyneuropathies, PNP)作为最常见的神经系统疾病之一，给患者带来沉重负担。这类疾病病因复杂，从糖尿病到自身免疫因素均可致病，但约20-30%病例经现有检测仍无法明确病因。传统诊断依赖神经活检，却常陷入"只见树木不见森林"的困境——虽然能观察到髓鞘损伤等局部病变，却难以捕捉整体神经微环境的动态变化。更棘手的是，不同亚型PNP的病理特征存在重叠，使得精准诊断和治疗面临重大挑战。

为突破这一瓶颈，由Michael Heming和Anna-Lena Börsch领衔的国际团队在《Nature Communications》发表开创性研究。研究者创新性地将单核RNA测序(snRNA-seq)与亚细胞分辨率空间转录组技术结合，对37例人类腓肠神经样本(含33例PNP患者)进行多组学分析，绘制出包含365,708个核的首个人类外周神经细胞图谱。

关键技术包括：1) 三中心协作收集手术获取的腓肠神经样本(德国明斯特/埃森/维尔茨堡)；2) 10x Genomics平台单核转录组测序与Xenium空间转录组(99基因panel)的整合分析；3) 基于机器学习算法的细胞聚类和差异表达分析；4) 免疫荧光和原位杂交验证新型标志物；5) 神经束膜厚度定量测量(12例CIDP vs 18对照)。

全面构建物种特异性的人类感觉神经单核转录图谱

研究首次系统鉴定人类外周神经细胞组成，发现神经束膜细胞存在periC1-3三个亚群，其异质性远超啮齿类模型。空间转录组证实CXCL14作为新型神经束膜标志物特异性表达，并通过RNA原位杂交在人和小鼠神经中验证。同时鉴定出髓鞘施万细胞(mySC)新标记MLIP，以及非髓鞘施万细胞(nmSC)特异性表达的GRIK3/PRIMA1。

患病人类外周神经富含髓鞘吞噬性巨噬细胞

深度免疫细胞亚群分析揭示，79%的神经相关白细胞为髓系细胞，其中Macro18亚群高表达SPP1/APOE等脂质代谢基因，表现出与脑卒中模型相似的脂质相关巨噬细胞(LAM)表型。免疫荧光显示这些细胞与髓鞘碎片和脂滴共定位，提示其参与损伤后髓鞘清除。

非内膜细胞类型对多发性神经病的深度响应

突破性发现PNP不仅影响施万细胞(修复型repairSC增加而mySC减少)，更引起血管周细胞(PC2)、内皮细胞等非内膜细胞的广泛转录重编程。神经束膜periC3亚群在PNP中显著扩增，其比例与临床INCAT评分正相关，提示PNP实为累及神经全结构的"泛神经疾病"。

PNP亚型特异性影响神经不同区室

比较血管炎性(VN)、慢性炎性脱髓鞘性(CIDP)和特发性轴索性(CIAP)神经病发现：三类疾病均出现LAM巨噬细胞增加和修复SC激活，但VN特异性伴随浆细胞浸润和淋巴内皮细胞减少；CIDP和VN共享神经束膜增厚特征；而血管平滑肌细胞变化仅见于VN和CIAP。空间转录组直观显示VN患者神经内膜修复SC聚集和髓鞘SC大量丢失。

讨论部分强调，该研究通过多组学整合揭示了PNP三大核心机制：1) CXCL14⁺神经束膜细胞增生可能是免疫介导性PNP的早期诊断标志；2) 跨疾病存在的LAM激活提示脂质代谢紊乱是PNP的共同病理环节；3) 全神经结构的协同病变颠覆了PNP传统认知。这些发现不仅为临床鉴别诊断提供分子依据，更提示靶向神经束膜或巨噬细胞脂质代谢可能成为新型治疗策略。研究建立的开放数据库将成为未来神经疾病研究的重要资源。