Nature Genetics：骨髓瘤的预后与突变发生的时间有关

多发性骨髓瘤是从一系列无症状的前体阶段发展而来的。病变过程很可能始于生发中心，在那里B细胞经历了特定的体细胞事件，如超二倍体或免疫球蛋白重链（IGH）易位。

近日，海德堡大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心领导的研究团队追踪了多发性骨髓瘤中的突变积累，发现患者染色体1q增益较早出现与治疗效果较差之间存在明显关联。

这项研究成果于8月20日发表在《Nature Genetics》杂志上。

“这项研究深入揭示了骨髓瘤中基因组进化的时间模式，阐明了影响疾病进展的关键分子事件，” 作者在文中写道。

他们指出，“染色体畸变发生的时间，特别是1q增益，可能对风险分层和治疗决策具有重要意义”。

研究人员对323个诊断时采集的肿瘤样本和98个复发时采集的肿瘤样本进行高覆盖度全基因组测序，这些样本来自382名骨髓瘤患者。他们希望通过测序结果来追踪不同疾病阶段的基因组改变。

他们鉴定出9种主要的单碱基替换（SBS）特征，主要与衰老、APOBEC活性、氧化应激损伤等七种突变过程相关。暴露于马法兰或铂类药物也会导致单碱基替换。

通过建立肿瘤克隆和亚克隆中突变特征的时间线，研究人员能够了解患者诊断时出现的癌症相关变化，以及疾病进展至复发难治性多发性骨髓瘤时出现的改变。

研究结果表明，与多发性骨髓瘤的发生和发展相关的改变可能在患者确诊前数十年就已经开始出现，这一发现与之前的临床和流行病学数据以及其他癌症研究的结果一致。

当研究人员利用肿瘤基因组序列来解析驱动突变出现的顺序时，他们发现与IGH基因（编码免疫球蛋白重链）相关的易位通常出现在超二倍体事件或其他大片段染色体增益之前。

同样地，他们观察到奇数号染色体的三体性常常与超二倍体染色体增益、杂合性缺失（LOH）事件或1号或6号染色体的增益同时发生。

当研究团队综合考虑参与者的临床结局与突变事件、出现时间和序列数据的关系时，他们发现染色体1q扩增或拷贝数增加在预后方面的重要性因它们出现的时间而异。

研究人员报告称，早期1q增益患者的预后结果与1q扩增（超过一个额外拷贝）患者相似，但比晚期1q增益患者的预后更差。

“这一发现强调，1q增益的预后影响更多取决于获得的时间，而非获得的拷贝数，”作者指出。