综述：乳腺癌新型细胞死亡机制研究进展：铁死亡、铜死亡、二硫化物死亡与焦亡的交叉视角

时间：2025年8月28日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了乳腺癌中四种新型程序性细胞死亡(PCD)机制——铁死亡(ferroptosis)、铜死亡(cuproptosis)、二硫化物死亡(disulfidptosis)和焦亡(pyroptosis)的分子调控网络及其治疗潜力。文章揭示了这些PCD途径通过调节氧化应激(ROS)、代谢重编程和免疫微环境重塑等机制，在克服三阴性乳腺癌(TNBC)耐药性和增强HER2+靶向治疗效果方面的突破性进展，为精准治疗提供了创新靶点。

引言

乳腺癌作为全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗面临肿瘤异质性和耐药性等重大挑战。传统基于凋亡的治疗策略因肿瘤细胞获得性抵抗而疗效受限，近年来发现的四种新型程序性细胞死亡机制——铁死亡、铜死亡、二硫化物死亡和焦亡，通过独特分子途径为乳腺癌治疗带来新视角。

铁死亡与乳腺癌

铁死亡是铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡，其核心特征包括：铁代谢紊乱（通过TFR1介导的铁摄取和FPN1调控的铁外排失衡）、ACSL4/LPCAT3介导的多不饱和脂肪酸磷脂(PUFA-PLs)过氧化积累、以及谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活。在乳腺癌中呈现显著亚型特异性：HER2⁺亚型因PI3K/AKT/mTOR通路激活导致铁蓄积敏感；三阴性乳腺癌(TNBC)则通过脂肪细胞分泌油酸抑制脂质过氧化。临床转化面临生物标志物缺乏等挑战，ACSL4表达水平与亚型敏感性相关（TNBC阳性率70% vs HER2⁺ 30%），多组学整合和HER2靶向纳米递送系统成为解决方向。

铜死亡与乳腺癌

铜死亡是铜离子(Cu²⁺)通过靶向线粒体脂酰化TCA循环酶（如PDH、OGDH）诱发的蛋白质毒性死亡，关键调控因子FDX1通过促进硫辛酸还原增强铜离子亲和力。乳腺癌中铜转运体ATP7A过表达与转移正相关（转移灶表达量显著高于原发灶），铜螯剂四硫钼酸(TM)联合卡铂使转移性TNBC中位无进展生存期延长至8.1个月。亚型异质性明显：TNBC中FDX1 mRNA低表达可能导致固有抵抗，而HER2⁺亚型虽高表达ATP7A但糖酵解优势可能削弱铜死亡敏感性。铜离子载体Elesclomol在BRCA突变模型中与PARP抑制剂奥拉帕尼协同诱导DNA损伤和铜死亡。

二硫化物死亡与乳腺癌

该新型死亡方式由异常二硫化物积累引发细胞骨架蛋白交联，需满足两个条件：还原型谷胱甘肽(GSH)耗竭和NADPH生成不足。SLC7A11过表达是TNBC抵抗二硫化物死亡的关键机制（临床队列显示高表达患者5年生存率降低），其通过维持GSH池和NADPH再生抵抗ACTB交联。靶向策略包括：SLC7A11抑制剂PE6、联合GLUT1抑制剂BAY-876阻断葡萄糖代谢。智能响应纳米载体如pH敏感脂质体共递送SLC7A11 siRNA与铁死亡诱导剂RSL3，可协同诱导TNBC细胞死亡。

焦亡与乳腺癌免疫调控

Gasdermin蛋白（如GSDMD、GSDME）介导的焦亡通过形成膜孔道释放IL-1β/IL-18，在乳腺癌中具有双重作用：一方面IL-18募集髓系来源抑制细胞(MDSCs)促进免疫逃逸；另一方面通过HMGB1激活树突细胞增强PD-1抑制剂疗效。HER2⁺乳腺癌中trastuzumab通过抑制GSDME表达获得焦亡抵抗，而TNBC存在GSDME启动子高甲基化。PARP抑制剂尼拉帕利联合pembrolizumab的II期试验显示，GSDME高表达亚组客观缓解率显著提升。

多机制协同治疗

四种PCD途径通过氧化应激、代谢重编程和免疫调节形成交互网络：ACSL4同时调控铁死亡（PUFA-PLs代谢）和焦亡（通过花生四烯酸激活caspase-1/GSDMD）；糖酵解抑制通过减弱TCA循环降低铜死亡敏感性。铜掺杂介孔二氧化硅纳米粒可同步释放Cu²⁺（诱导铜死亡）和递送SLC7A11 siRNA（触发二硫化物死亡）。SLC7A11、ACSL4、FDX1和GSDME成为跨PCD机制的生物标志物枢纽。