CRISPRa激活SCN2A基因治疗神经发育障碍的机制与治疗潜力

来自国际团队的研究人员针对SCN2A单倍剂量不足引起的神经发育障碍，通过CRISPRa技术上调功能性基因拷贝，成功在Scn2a+/−小鼠模型和人源神经元中挽救了电生理缺陷、突触功能异常和癫痫易感性，证明青春期干预仍具治疗潜力，为单基因遗传病提供了新型治疗策略。

针对由SCN2A基因单倍剂量不足（haploinsufficiency）引发的神经发育障碍（常表现为自闭症谱系障碍、智力障碍和难治性癫痫），研究团队以CRISPR激活（CRISPR activation, CRISPRa）技术为手段，通过上调剩余功能性基因拷贝的表达水平，在Scn2a条件性杂合敲入（Scn2a^+/−）小鼠模型中成功挽救了与疾病相关的电生理缺陷。进一步借助腺相关病毒（AAV）递送CRISPRa系统，在青春期小鼠新皮质锥体细胞——该类细胞在SCN2A相关神经发育异常和癫痫发生中起关键作用——中纠正了其内在兴奋性和突触功能的异常。系统性给予CRISPRa治疗还能显著提高Scn2a^+/−小鼠对化学诱导癫痫的抵抗能力。同样，在人干细胞来源的SCN2A单倍剂量不足神经元中，该技术也有效恢复了正常的兴奋性。结果表明，CRISPRa不仅有望成为SCN2A相关疾病的新型疗法，更凸显了即便在青春期进行干预，仍可显著改善神经发育表型。