随着B细胞成熟抗原(BCMA)靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法ciltacabtagene autoleucel(Cilta-cel)在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)治疗中展现出突破性疗效，其特有的迟发性神经毒性逐渐成为临床关注焦点。免疫效应细胞相关神经病变(IEC-NP)和帕金森综合征(IEC-PKS)虽发生率较低(分别为6.4%和3.8%)，但具有潜在致残甚至致死风险，且发病机制与风险预测模型尚不明确。尤其IEC-PKS患者死亡率高达50-60%，且对传统糖皮质激素治疗反应不佳，迫切需要建立有效的风险分层与干预策略。
为系统解析迟发性神经毒性的临床特征与风险因素，梅奥诊所团队对2012年2月至2024年12月期间接受Cilta-cel治疗的235例RRMM患者开展回顾性队列研究。通过免疫表型流式细胞术、ROC曲线分析等多维度技术手段，重点探究了淋巴细胞动力学与神经毒性的关联性。
研究采用ASTCT共识标准对CRS（细胞因子释放综合征）和ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）进行分级，通过前瞻性免疫效应细胞(IEC)项目数据库识别神经毒性病例。利用流式细胞术检测CD3/CD4/CD8及抗VHH CAR表达，结合绝对淋巴细胞计数(ALC)动态监测，建立CAR-T扩增替代指标。统计分析采用Wilcoxon秩和检验、Fisher精确检验和多元逻辑回归模型，通过JMP®软件完成数据处理。
研究结果
发病率与基线特征
在174例完整数据患者中，15例(6.4%)发生IEC-NP，9例(3.8%)出现IEC-PKS，其中1例兼具两种毒性。神经毒性组与对照组在总体缓解率(100% vs 95%)和无进展生存期(12个月PFS 84% vs 81%)无显著差异，但非复发死亡率在神经毒性组呈升高趋势(17% vs 6.9%, p=0.10)。
IEC神经麻痹的风险特征
IEC-NP中位发病时间为21天(范围7-91天)，主要表现为单/双侧面神经麻痹(11例)和动眼神经麻痹等。多变量分析显示，较低肿瘤负荷(受累游离轻链<20mg/dL)、无自体干细胞移植(ASCT)史以及ALCpeak ≥3×109 /L是独立风险因素。ALCpeak ≥3×109 /L对IEC-NP的阴性预测值高达99%。
IEC帕金森综合征的风险特征
IEC-PKS中位发病时间24天(范围15-96天)，所有患者均出现面具脸、运动迟缓等锥体外系症状。年龄>75岁、骨髓浆细胞≥20%、ICANS发生、多次托珠单抗使用及ALCpeak ≥3×109 /L显著增加发病风险。多元分析确认ALCpeak ≥3×109 /L和托珠单抗使用>1剂次为独立预测因子。
淋巴细胞扩增的核心预测价值
动态监测显示ALC扩增在输注后第12天达峰，IEC-PKS组峰值显著高于对照组(11.1 vs 1.8×109 /L, p<0.0001)。ROC曲线确定ALCpeak ≥3×109 /L为最佳截断值(AUC=0.838)，其对任何迟发性神经毒性的阳性预测值为31%，阴性预测值达98%。
临床管理实践
IEC-NP患者主要接受糖皮质激素±IVIG治疗，93%实现完全缓解。4例IEC-PKS患者在症状出现1-13天内使用环磷酰胺(1.5-2g/m2 )，均在1-2天内观察到症状改善。基于临床实践制定的mSMART指南强调早期识别与分级干预的重要性。
本研究首次在真实世界队列中验证ALC峰值作为CAR-T神经毒性的可及性生物标志物，确立cyclophosphamide早期干预对IEC-PKS的临床价值。尽管存在单中心回顾性研究的局限性，但为高危患者识别、毒性机制探索及个体化防控策略制定提供关键循证依据。随着BCMA CAR-T疗法适应症前移，建立多中心协作网络与标准化管理流程将成为保障治疗安全的重要基石。
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