Metabolome-wide association analysis of incident T2D
研究团队对十项前瞻性队列中23,634名基线无T2D的参与者进行了长达26年的随访，共发现4,000例新发T2D病例。通过检测469种血液代谢物，鉴定出235种与T2D风险显著相关的代谢物（错误发现率FDR<0.05），包括67种此前未报告的关联代谢物，涉及胆汁酸、脂质、肉碱、尿素循环、精氨酸/脯氨酸、甘氨酸和组氨酸等代谢途径。多因素调整后，除葡萄糖外，代谢物与T2D的风险比（RR）范围为0.67（C22:4胆固醇酯）至1.71（C32:0二酰基甘油）。敏感性分析和不同种族/民族亚组分析结果一致，凸显了这些代谢物关联的稳健性。
The 235 metabolites associated with incident T2D
在复杂脂质类别中，130种脂质与T2D风险相关，包括与能量储存相关的三酰基甘油（TAG）、参与胰岛素抵抗信号激活的二酰基甘油（DAG）、促进β细胞凋亡的神经酰胺，以及与胰岛素抵抗相关的磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰肌醇等。相反，胆固醇酯（CE）、溶血磷脂、不饱和磷脂缩醛及部分鞘磷脂与较低T2D风险相关。脂质双键数目与T2D风险的关系因脂质类别而异：DAG、TAG和鞘磷脂中双键越多风险越低，而缩醛磷脂中双键增多则风险升高。此外，研究还发现34种脂质信号通路代谢物与T2D相关，其中26种为新增关联，包括7种胆汁酸（如牛磺胆酸、脱氧胆酸）和8种肉碱代谢物。氨基酸、碳水化合物、能量和核苷酸代谢途径中也有43种代谢物显着关联T2D，涉及丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、尿素循环、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、支链氨基酸（BCAA）、色氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和肌酸等关键通路。
Shared genetic architecture between metabolites and T2D
通过整合八项队列的基因组数据，研究团队对458种代谢物进行了代谢物数量性状基因座（mQTL）分析。在165种T2D相关代谢物中鉴定出显著mQTL，其中45%的代谢物-基因座关联为首次发现。这些mQTL富集的通路与T2D病理机制紧密相关，如脂蛋白代谢、脂联素功能、胆汁酸调控葡萄糖/脂质代谢、胰岛素反应及Rac1激活等。遗传相关性分析显示，T2D相关代谢物与空腹胰岛素、胰岛素分泌/敏感性指数、肝脏酶学、内脏脂肪沉积、肥胖及血脂等T2D相关表型存在显著遗传相关性，且相关性强度显著高于非T2D相关代谢物。
Genetic colocalization between circulating metabolites and tissue-specific transcriptome
研究进一步通过共定位分析发现，T2D相关代谢物的mQTL与47种人体组织中的基因表达显著共定位，尤其在甲状腺、食管黏膜、食管-胃交界部、内脏脂肪、全血、胰腺和唾液腺等代谢/内分泌相关组织中富集。共定位分析提示，循环代谢物水平可能反映了多个器官系统（如肝脏、脂肪、胰腺）在T2D发病中的整合生物学变化。例如，在GCKR/PPM1G/IFT172基因座，65种代谢物与T2D风险共定位，其中61种同时与胰腺中PPM1G、甲状腺中IFT172和食管-胃交界部中NRBP1的表达共定位。
Bidirectional Mendelian randomization analysis
双向孟德尔随机化（MR）分析提示，42种脂质和5种氨基酸的遗传预测水平与T2D风险存在潜在因果关系，而T2D对代谢物的反向因果效应仅见于葡萄糖。去除GCKR、ZNF259和FADS1-3等关键基因座变异后，脂质与T2D的关联减弱，表明这些基因在脂质代谢与T2D关联中的重要作用。
Modifiable risk factors and T2D-associated metabolites
肥胖（BMI）、体力活动（PA）和饮食等可改变因素对T2D相关代谢物的影响显著大于非相关代谢物。BMI对T2D相关代谢物变异的解释度（1.52%）显著高于非相关代谢物（0.55%），而行为因素（特别是PA、红肉、蔬菜和咖啡/茶摄入）共同解释了T2D相关代谢物7.73%的变异。中介分析显示，148种代谢物可能介导BMI与T2D风险的关联，50种代谢物介导PA与T2D的关联。咖啡/茶摄入通过74种代谢物（包括复杂脂质、马尿酸、异亮氨酸和甘氨酸）与较低T2D风险相关，而红肉摄入则通过6种脂质介导其与T2D的正相关。
A metabolomic signature to reflect the complex metabolic states predictive of T2D risk
通过弹性网络回归，研究构建了一个包含44种代谢物的标志物（包括20种氨基酸、19种脂质/能量代谢物和5种其他代谢物），用于预测T2D风险。该标志物在独立验证队列中显示出良好的预测效能，曲线下面积（AUC）为0.62–0.86，结合传统风险因素后AUC提升至0.69–0.92。代谢物标志物评分最高十分位人群的T2D风险是最低十分位的5.07倍。该标志物与BMI、红肉和含糖饮料摄入呈正相关，与PA、全谷物、咖啡/茶和葡萄酒摄入呈负相关，体现了饮食/生活方式因素通过代谢物影响T2D风险的潜在途径。
Discussion
本研究通过整合多组学数据，系统揭示了T2D相关的代谢物谱系及其遗传和环境决定因素，为理解T2D发病机制提供了新视角。发现的代谢物标志物不仅有助于精准风险分层，还为靶向特定代谢通路的预防策略提供了生物标志物支持。未来研究可在此基础上进一步探索代谢物在T2D精准预防和早期干预中的应用价值。
