Nature Cancer：休眠的癌细胞会改变形状以躲避免疫系统的攻击！

纪念斯隆-凯特琳癌症中心最新研究揭示了休眠转移性癌细胞如何通过改变自身形状来保护自己免受免疫系统攻击。

从原发肿瘤脱落的癌细胞可以在体内潜伏多年，处于休眠状态，逃避免疫系统的攻击，伺机在身体其他部位形成新的肿瘤，这一过程称为转移。

绝大多数癌症死亡病例—— 高达十分之九 ——并非由原发肿瘤引起，而是由转移性肿瘤（也称为四期癌症）的影响所致。理解这一复杂过程是癌症科学领域最具挑战性和最紧迫的需求之一。 

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的最新研究揭示了转移性癌细胞如何通过改变自身形状来逃避免疫系统的攻击。MSK的科学家们发现，癌细胞会降低表面张力，从而使巡逻的免疫细胞更难附着在其表面。这项 于1月5日发表在 《自然·癌症》杂志上的研究成果，阐明了癌细胞如何通过物理适应来求得生存。

“当癌细胞呈圆形时，它们的表面张力要低得多，免疫细胞就更难攻击它们，也更难像戳破气球一样戳破它们，”该研究的资深作者、  MSK 斯隆-凯特琳研究所所长、 癌症转移领域的权威专家琼·马萨格博士说。

这项研究由 Massagué 实验室的高级研究科学家王正翰博士领导 ，研究对象为肺癌细胞和小鼠模型。

王博士说：“我们的研究表明，如果我们能够阻止癌细胞进入这种柔软状态，或者使它们重新变硬，我们或许可以帮助免疫系统在癌细胞形成新肿瘤之前发现并清除休眠的转移灶。”

TGF-β和凝溶胶蛋白如何帮助转移性癌细胞存活

MSK的研究人员利用原子力显微镜研究细胞的力学特性，观察到休眠的转移性肺癌细胞会改变其物理形状以帮助自身存活。这些细胞从细长而坚硬的梭形转变为更柔软、更圆润的形状，这有点像给气球放气——更软的气球更难刺破。

这种由坚硬到柔软的转变是由一种名为TGF-β的信号和凝溶胶蛋白驱动的。凝溶胶蛋白有助于分解细胞内部的肌动蛋白纤维支架，从而降低细胞的整体硬度。研究表明，更柔软、更圆润的细胞更难被免疫系统的自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞捕获。

研究团队还揭示了TGF-β信号如何随时间改变癌细胞的形态。当肺癌细胞首次接触TGF-β时，它们会经历一种称为上皮-间质转化（简称EMT）的转变。这一过程将固定的上皮细胞转化为具有移动性和侵袭性的间质细胞。在此过程中，肺癌细胞也会变得细长且??僵硬。

然而，长时间暴露于TGF-β会导致细胞大量产生凝溶胶蛋白。凝溶胶蛋白的增加会破坏并重组细胞的纤维支架，从而使细胞软化并变得更圆。

克服转移瘤的机械防御

然而，当研究人员阻断 TGF-β、减少凝溶胶蛋白或以其他方式阻止细胞变软时，休眠的癌细胞就能被免疫细胞更有效地清除。

通过这种方式，科学家们证明 TGF-β 对于帮助休眠的转移细胞在数月甚至数年内逃避免疫防御至关重要。

该研究揭示了一种帮助癌症对抗免疫系统的新机制，同时也指出了潜在的新治疗策略。

“我们希望通过对休眠转移的持续研究，最终能够帮助人体消除休眠的癌细胞，从而预防转移性癌症，”马萨格博士说。