脑膜瘤作为最常见的原发性脑肿瘤，其治疗一直面临重大挑战。虽然大多数脑膜瘤为良性，但高级别（2级和3级）脑膜瘤往往具有侵袭性，且在手术和放疗后容易复发。更令人困扰的是，一旦标准治疗失败，患者几乎陷入无药可用的困境。多年来，针对复发性和进展性脑膜瘤的系统治疗研究屡屡受挫，有效药物寥寥无几。
这一治疗困境的背后，是对脑膜瘤分子驱动机制认识的不足。然而，近十年来，随着基因组学研究的突破，科学家们逐渐揭开了脑膜瘤的遗传学面纱，发现了一系列潜在的临床可操作突变。其中，NF2基因的功能缺失突变以及CDK通路（特别是CDKN2A/CDKN2B）的改变在高级别脑膜瘤中尤为常见。
正是在这一背景下，由Priscilla K. Brastianos领导的Alliance A071401试验应运而生。这是首个针对复发或进展性脑膜瘤的全国性基因组学驱动研究，旨在探索针对特定基因突变的精准治疗策略。该研究的Abemaciclib治疗组结果近期发表在《Nature Medicine》杂志上，为这一难治性疾病带来了新的希望。
研究团队采用了几项关键技术方法：通过中央实验室进行靶向分子分析检测NF2或CDK通路突变；采用多中心II期临床试验设计，主要终点为6个月无进展生存期（PFS6）和缓解率；使用免疫组织化学分析Ki-67、p16、CDK4和细胞周期蛋白D1表达；通过荧光原位杂交评估1p缺失情况。
患者特征
研究筛选了96例患者，最终36例开始接受Abemaciclib治疗。前24例符合条件且开始治疗的患者纳入主要终点分析。患者中位年龄为64岁，58.3%为女性，大多数（88%）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0或1分。其中62.5%为2级脑膜瘤，37.5%为3级。所有患者均接受过手术治疗，95.8%接受过放疗，37.5%接受过既往药物治疗。
疗效结果
中位随访21个月时，主要终点分析显示，14例（58%，95%置信区间为36.6-77.9%）患者在6个月时无进展生存，达到了预设的成功标准（需≥8例）。最佳缓解为疾病稳定，见于16例（66.7%）患者，未观察到客观缓解。中位无进展生存期为10.1个月，中位总生存期为29.1个月。中央影像学审查证实了这些结果，57%的患者在6个月时无进展。
安全性特征
所有36例接受治疗的患者均纳入安全性分析。患者平均接受9个治疗周期。9例（25%）患者出现3级不良事件，2例（5.6%）出现4级事件，无治疗相关死亡。最常见的3级事件包括贫血、中性粒细胞计数下降和疲劳。4级事件包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和呕吐各1例。
探索性生物标志物分析
研究人员分析了肿瘤的突变图谱，发现NF2突变患者有更优的无进展生存趋势（62.5% vs 25%）。NF2突变患者的中位无进展生存期显著长于CDK通路突变患者（12.1个月 vs 2.0个月）。生物标志物分析显示，从Abemaciclib治疗中临床获益的患者p16表达水平显著高于未获益者。
这项研究具有重要的临床意义和科学价值。首先，它证实了基因组学驱动试验在脑膜瘤患者中的可行性，为未来精准医疗研究奠定了基础。其次，Abemaciclib显示出令人鼓舞的活性，6个月无进展生存率达58%，明显优于历史对照（约38%）。最重要的是，该研究为手术和放疗后进展的高级别脑膜瘤患者提供了新的治疗选择。
研究的局限性包括缺乏对照组，这在该患者群体缺乏标准治疗的情况下是合理的。此外，预处理扫描缺乏中央审查可能影响结果解读。未来研究应纳入生活质量、神经认知结局和不良事件的更详细收集。
总之，Alliance A071401试验的Abemaciclib治疗组成功达到了主要终点，表明这种CDK4/6抑制剂在携带NF2或CDK通路突变的高级别脑膜瘤患者中具有良好的耐受性和令人鼓舞的活性。这些发现支持在该患者群体中进一步研究Abemaciclib，并强调了基因组学指导的精准医疗在脑膜瘤治疗中的潜在价值。研究人员目前正在计划在该患者群体中进行更多试验，以进一步优化治疗策略。
打赏
