注意力缺陷多动障碍(ADHD)是儿童期最常见的神经发育障碍之一，全球学龄儿童患病率约5%。患者常表现为与发育水平不符的注意力不集中和/或多动冲动症状，严重影响日常功能。目前，哌甲酯、安非他明等兴奋剂作为ADHD的一线药物，虽对约70%患儿有效，但存在副作用、心血管风险及长期用药依从性差等问题。而非兴奋剂药物（如托莫西汀、胍法辛）疗效相对较低且亦有副作用。因此，开发有效且副作用少的非药物治疗方案成为迫切需求。
外周三叉神经刺激(TNS)作为一种非侵入性神经调控技术，于2019年获美国FDA批准用于ADHD治疗，成为首个设备干预疗法。其机制是通过前额电极刺激三叉神经眼支(V1)分支，激活蓝斑、中缝核等脑干核团，进而以“自下而上”方式影响丘脑、前额叶等ADHD相关脑区，调节去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质释放，理论上可改善注意力和警觉性。一项前期小型试点研究曾报告TNS对62名ADHD患儿有中等疗效，但该研究样本量小、 sham对照设计存在局限，且未评估长期疗效。
为解决上述证据缺口，研究团队在《Nature Medicine》发表了这项多中心、双盲、随机、假刺激对照、平行组、IIb期确认性试验。研究旨在验证TNS对ADHD青少年核心症状的短期（4周）和长期（6个月）疗效，并评估其安全性。该研究严格改进了假刺激装置，使 sham组每小时仅接受30秒低频率、窄脉宽刺激，随后通过内部电阻耗电，极大提升了盲法效果，能更准确区分真实疗效与安慰剂效应。
研究共纳入150名8-18岁ADHD患儿，随机分至真实TNS组（n=75）或假TNS组（n=75），进行为期4周的每晚约8小时干预。主要结局为4周时研究者评定的父母版ADHD评定量表(ADHD-RS)总分变化。次要结局包括其他行为量表、认知任务表现、生理指标（瞳孔测量、客观多动性）等。结果显示，两组ADHD-RS评分在4周内均显著下降（真实组降幅26%，假刺激组29%），但组间无统计学差异（校正后均值差aMD=0.83; 95% CI: -2.47至4.13; P=0.622）。6个月随访时，两组差异仍不显著。除思维过度游走量表(MEWS)在4周时真实组有轻微优势（aMD=-2.17; P=0.049）外，其余次要结局（包括焦虑抑郁症状、情绪失调、睡眠问题、警觉任务表现、客观多动性、瞳孔直径等）均无组间差异。安全性方面，TNS耐受性良好，无严重不良事件，副作用发生率组间相似。
本研究采用多中心随机双盲设计，样本量较大，盲法成功，依从性高（93.3%）。关键技术方法包括：使用Monarch TNS系统进行干预；通过ADHD-RS等标准化量表评估症状；应用Mackworth时钟任务测评警觉性；采用Empatica E4腕带客观监测活动水平；利用Tobii Pro Nano眼动仪进行瞳孔测量评估唤醒度；并通过线性混合模型等进行统计分析。
主要结果
主要结局 ：真实TNS与假TNS在改善ADHD核心症状（ADHD-RS总分）上无显著差异，效应量极小（Cohen's d=0.09）。
次要结局 ：
• 行为症状 ：除MEWS（思维游走）评分在4周时真实组略有改善外，其他行为量表（如SDQ、ARI、RCADS-25等）均未显示组间差异。
• 认知功能 ：警觉任务（Mackworth任务）的疏忽错误和错误率在组间无差异。
• 生理指标 ：静息和任务状态下的平均瞳孔直径（反映唤醒度）组间无差异；基于腕动仪的客观多动性复合评分亦无组间差异。
• 长期随访 ：6个月时，所有主要和次要结局指标均未显示真实TNS有持续优势。
• 安全性 ：不良事件主要为轻度头痛、睡眠困难等，组间无差异，耐受性和接受度均良好。
本研究结论明确：尽管TNS安全性良好，但在这项严格设计的IIb期试验中，未显示出对ADHD青少年核心症状的临床疗效。阴性结果可能源于假刺激组引发的强安慰剂效应（“神经暗示”），或反映了TNS本身疗效有限。研究强调了在神经调控领域进行严格盲法设计、优化假刺激方案以控制期望效应的重要性。该结果与多数经颅磁刺激、直流电刺激等神经调控疗法在ADHD中的阴性发现一致，提示针对ADHD的神经调控疗法仍需进一步探索其真正有效的靶点与机制。未来研究应关注如何鉴别真正的神经调节效应与非特异性效应，为ADHD治疗提供更可靠的证据基础。
打赏
