研究背景与挑战
阿霉素（Dox）作为广泛应用的蒽环类化疗药物，其临床应用受限于剂量累积性心脏毒性。Dox通过诱导氧化应激和促凋亡神经酰胺（ceramide）在心心肌细胞（CMs）中积累引发心肌损伤。酸神经酰胺酶（AC）可催化神经酰胺水解为鞘氨醇-1-磷酸（S1P），但AC修饰mRNA（modRNA）治疗此前因缺乏微创递送系统而受限。
技术突破：cmSMRTs 143-122平台的构建
研究团队开发了心肌细胞选择性修饰mRNA翻译系统（cmSMRTs），通过将modRNA封装于含Lipid 5的脂质纳米颗粒（LNP）中实现静脉递送。该系统在modRNA的3'UTR区域整合miR-143（抑制免疫/平滑肌细胞表达）和miR-122（抑制肝细胞表达）识别元件，同时保留miR-1/208介导的心肌细胞特异性翻译调控机制（图1a）。体外实验表明，该平台可将Luc报告基因的表达选择性限制在心脏组织，非心脏器官表达量降低98%（图1c-h）。
AC modRNA的心肌保护机制验证
在人多能干细胞分化心肌细胞（hiPSC-CMs）中，Dox处理导致肌节结构破坏、钙处理异常（钙瞬变衰减延长）及线粒体功能受损（ATP合成与最大呼吸能力下降）。而AC modRNA预处理可显著维持肌节蛋白（ACTN2/TNNT2）排列完整性（图2c-d）、恢复正常钙瞬变动力学（图2f），并通过 Seahorse 分析证实其改善线粒体氧消耗率（OCR）和细胞酸化率（ECAR）（图2g-k）。在小鼠模型中，Dox诱导心脏神经酰胺积累和Caspase-3表达上调，而AC cmSMRTs 143-122可特异性降低心脏神经酰胺水平并抑制凋亡信号。
体内疗效与安全性评估
在C57BL/6小鼠慢性Dox模型中，每周静脉注射AC cmSMRTs 143-122可维持射血分数（%EF）和缩短分数（%FS）（图3b-c），减轻心脏纤维化（图3d-e）并阻止心重/胫骨长度比（HW/TL）下降（图3f）。在PC3前列腺癌和4T1乳腺癌小鼠模型中，该治疗同样保护心脏功能，且不影响Dox的抑瘤效果（图4c-i）。安全性方面，重复给药未引起肝酶（ALT/AST/ALP）异常、血液学毒性或器官病理损伤。
临床转化前景
该平台首次实现静脉递送修饰mRNA的心脏特异性表达，避免了开胸手术需求。未来通过优化LNP心脏靶向性可进一步提升效率。研究为化疗相关性心功能障碍的精准防治提供了新范式，并拓展了选择性mRNA疗法在心脏疾病领域的应用边界。
