RAS-GTP抑制可克服非小细胞肺癌中由致癌型RAS和野生型RAS激活介导的对KRASG12C抑制剂的获得性耐药性 可购买

KRAS G12C（OFF）抑制剂在非小细胞肺癌中疗效短暂，本研究通过多组学分析揭示耐药机制：细胞系和患者模型显示耐药源于KRAS扩增、NRAS G13R突变或RAS信号重塑，其中RAS(ON)多靶点抑制剂RMC-4998/RMC-7977可有效克服耐药。这些发现为精准治疗提供了新靶点。

摘要

针对KRAS的small-molecule KRAS^G12C(OFF)抑制剂能够与KRAS的非活性GDP结合状态结合，在患有KRAS^G12C突变肿瘤的患者中显示出疗效，但由于治疗过程中出现耐药性，其效果往往较为短暂。最近，出现了针对KRAS活性GTP结合状态的RAS(ON) G12C选择性抑制剂，其中elironrasib正在多项临床试验中进行评估。在这项研究中，我们建立了对KRAS^G12C(OFF)和RAS(ON) G12C选择性抑制剂具有耐药性的细胞系及患者来源的异种移植模型，并通过多组学策略（包括磷酸蛋白质组学、全外显子测序和RNA测序）结合小分子药物和CRISPR筛选以及临床试验中正在评估的RAS(ON)抑制剂的功能测试，来探究耐药机制。有两个模型通过KRAS^G12C基因扩增或NRAS^G13R突变重新激活了RAS信号通路，并且对RAS(ON) G12C选择性和RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-4998及RMC-7977的双重抑制敏感。另外两个模型没有明显的基因组改变，但出现了与受体酪氨酸激酶活性增强和下游RAS活性持续相关的耐药性，并且对RMC-7977的RAS-GTP抑制敏感。最后，有一个模型表现出上皮-间充质转化、对RAS依赖性的丧失，并依赖于与DNA损伤反应相关的细胞周期激酶和蛋白质。这项工作揭示了与临床发现相平行且互补的KRAS^G12C选择性抑制剂耐药状态，表明很大一部分耐药性可以通过单独使用RAS(ON)多选择性抑制剂或与其他疗法联合使用来克服。

意义：

对非小细胞肺癌中KRAS^G12C选择性抑制剂耐药机制的多组学分析为基于精准医学的治疗策略提供了见解，有助于改善KRAS^G12C突变肿瘤的治疗。

参见Stern等人的相关文章，第485页