靶向唾液酸化可增强Nectin-4靶向抗体-药物偶联物Enfortumab Vedotin在膀胱癌中的治疗效果 现已可购买

晚期膀胱癌患者对顺铂化疗不敏感或反应差，恩夫替尼塞妥（EV）联合抗PD-1抗体派姆单抗（EV+pembrolizumab）显示高应答率和生存益处。本研究发现膀胱癌中Nectin-4表达与唾液酸修饰水平负相关，与高曼糖N-糖链正相关。抑制唾液酸α-2,6型糖基化可增强EV单药及联合免疫治疗的敏感性，机制涉及EV内吞增强及免疫原性细胞死亡促进。该研究为开发靶向唾液酸的治疗策略提供依据。

摘要

超过一半的晚期或转移性膀胱癌患者不适合接受顺铂化疗，或者对顺铂的反应不佳。最近，Enfortumab vedotin（一种针对Nectin-4的抗体-药物偶联物，简称EV）与抗PD-1抗体pembrolizumab联合使用（EV + pembrolizumab）在 these 患者中显示出高且持久的响应率以及生存益处。确定影响单药EV或EV + pembrolizumab治疗效果的因素有助于进一步提高响应率。在本研究中，我们发现Nectin-4的表达与唾液酸化及复杂型N-糖链水平呈负相关，而与高甘露糖型N-糖链水平呈正相关。在体外和体内实验中，抑制唾液酸化可增强膀胱癌对EV单药治疗及其与免疫疗法联合治疗的敏感性。从机制上看，α-2,6-唾液酸化调控了Nectin-4的表达。此外，去除唾液酸化增加了膀胱癌细胞对EV的内吞作用，并增强了EV介导的免疫细胞死亡。综上所述，唾液酸化是一个有前景的治疗靶点，可以提高EV的敏感性，并为临床应用唾液酸化抑制剂治疗膀胱癌提供理论依据。

意义：

唾液酸化抑制了Enfortumab vedotin的内吞作用并加速了其靶标Nectin-4的降解，这一机制可以通过靶向唾液酸化来提高抗体-药物偶联物在膀胱癌中的治疗效果。