衰老通过I型干扰素-Foxo1轴重塑γ/δ T细胞免疫

本综述揭示衰老通过I型干扰素（IFN-α/β）信号通路下调转录因子Foxo1表达，驱动外周淋巴器官中先天样Ly-6C−CD44hiγ/δ T细胞扩增并增强其IL-17分泌功能。该机制在增强免疫监视（immune surveillance）的同时，可能加剧年龄相关免疫失调（immune dysregulation）与炎症（inflammation），为理解"炎性衰老"（inflammaging）提供了新视角。

衰老重塑外周γ/δ T细胞区室

研究表明，衰老显著改变小鼠外周γ/δ T细胞组成。在老年小鼠次级淋巴器官（SLOs）中，先天样Ly-6C⁻CD44^hiγ/δ T细胞扩增，而适应性样亚群减少。这种变化伴随功能增强，老年小鼠SLOs来源的Ly-6C⁻CD44^hiγ/δ T细胞在体外及体内LPS（脂多糖）攻击后均显示IL-17产量增加。

衰老增强Ly-6C⁻CD44^hiγ/δ T细胞产生IL-17的能力

衰老不仅促进SLOs中Ly-6C⁻CD44^hi先天样γ/δ T细胞扩增，还增强其产生IL-17的能力。相反，Ly-6C⁺CD44^hiγ/δ T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）的能力随衰老显著减弱。体内实验进一步证实，老年小鼠SLOs中的Ly-6C⁻CD44^hiγ/δ T细胞在LPS攻击后能更快速地产生IL-17，提示其免疫监视功能可能随年龄增强。

Foxo1表达在衰老Ly-6C⁻CD44^hiγ/δ T淋巴细胞中显著下调

机制上，功能重塑与转录因子Foxo1在Ly-6C⁻CD44^hiγ/δ T细胞中表达显著降低相关。I型干扰素信号通路参与年龄依赖性Foxo1下调，因为缺乏IFN-α受体（Ifnar^KO）的老年小鼠Ly-6C⁻CD44^hiγ/δ T细胞能维持Foxo1表达并表现出降低的IL-17产量。体外实验表明，I型干扰素（IFN-α）通过磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）通路诱导γ/δ T细胞各亚群中Foxo1表达下调。

I型干扰素增强衰老Ly-6C⁻CD44^hiγ/δ T细胞对LPS攻击的快速反应能力

研究证实，I型干扰素通过下调Foxo1，增强衰老先天样γ/δ T细胞亚群对LPS挑战的反应准备状态。老年Ifnar^KO小鼠在所有研究SLOs中，响应LPS产生IL-17的先天样γ/δ T细胞比例显著低于老年野生型（WT）小鼠，表明I型干扰素在衰老过程中放大了外周γ/δ T细胞的IL-17生产能力。

讨论与意义

衰老相关的γ/δ T细胞重塑可能具有背景依赖性效应，既可能支持抗菌防御，也可能通过改变组织环境影响肿瘤动态。年龄相关的Foxo1下降可能是I型干扰素及其他外在信号在衰老过程中塑造γ/δ T细胞功能的一条分子通路。靶向I型干扰素-Foxo1轴可能有助于在保留有益γ/δ T细胞反应的同时，尽量减少潜在的不利影响。