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本研究通过分析墨西哥生物样本库（Mexican Biobank）的6011例样本数据，揭示了墨西哥人群中医药相关基因存在显著的南北地理梯度差异。研究发现临床遗传变异频率不仅受欧洲/土著血统混合比例影响，更与特定土著祖先群体（如玛雅、萨波特克等）的亚大陆分化密切相关。通过开发交互式平台MexVar，研究者实现了对42,769个生物医学相关变异的祖先特异性频率（asF）可视化，为西班牙裔人群的精准医疗提供了 ancestry-informed 新范式。
临床遗传变异的地理分化模式
通过对墨西哥生物样本库（MXB）中6,011名个体基因型数据的分析，研究发现墨西哥人群的临床相关等位基因频率呈现显著的区域差异。这种差异主要源于两个关键因素：大陆祖先血统（土著美洲、欧洲和非洲）的混合比例差异，以及墨西哥境内土著美洲祖先群体的亚大陆分化。
生物医学变异的地理与祖先分化
利用PharmGKB、ClinVar、GWAS Catalog和OMIM数据库筛选出的42,769个生物医学相关变异进行分析，发现等位基因频率的差异与地理分布和祖先成分密切相关。通过计算州际Fst 值，发现南北分化梯度最为明显，其中瓦哈卡州（高土著血统比例）与奇瓦瓦州（低土著血统比例）之间的遗传分化程度最高。
祖先特异性频率揭示隐藏模式
研究采用局部祖先推断技术计算祖先特异性频率（asF），发现58个药物基因组学（PGx）变异中，32个在三大祖先成分中均有出现。rs2242480（CYP3A4 * 1G）等位基因在土著血统片段中显著富集，其频率分布呈现从北向南递增的梯度，与土著血统比例呈正相关。该变异与芬太尼代谢减慢相关，在恰帕斯州携带者频率达86%，而南下加利福尼亚州仅为53%。
土著亚结构导致超大陆分化
通过祖先特异性Fst （asFst）分析发现，土著美洲片段中的遗传分化程度显著高于欧洲片段（P=0.042）。典型案例如rs4149056（SLCO1B1 * 5），在土著片段中的频率差异（尤卡坦半岛17% vs 索诺拉州3%）甚至超过欧洲与东亚人群间的差异。对墨西哥土著多样性项目（NMDP）独立数据的验证显示，萨波特克群体频率达22%，而维乔尔群体为0%，证实了前哥伦布时期种群结构的影响。
影响因素的量化分析
广义线性模型（GLM）显示62%的变异频率与土著血统比例显著相关。欧洲血统对等位基因频率的影响普遍为正向，反映出临床变异数据库存在的欧洲中心偏差。约12%的变异未能用模型变量解释，表明存在更复杂的遗传架构。
MexVar平台的临床转化价值
研究者开发了交互式平台MexVar（
https://morenolab.shinyapps.io/mexvar/ ），整合基因组频率与祖先特异性数据。该平台特别强调了对ACMG次级发现清单基因中致病性变异的分析，例如BTD基因变异rs39751467在尤卡坦半岛土著片段中频率达0.25%，而墨西哥城前瞻性研究（MCPS）中仅0.04%，提示针对性的新生儿筛查策略必要性。
对精准医疗的启示
研究指出当前将西班牙裔/拉丁裔视为单一遗传群体的临床指南存在严重局限。他汀类药物（如SLCO1B1相关）和麻醉剂（如CYP3A4相关）的剂量调整需考虑区域遗传背景。平台通过祖先特异性分析框架，为墨西哥乃至全球西班牙裔人群的个体化用药提供了可操作方案，推动遗传检测指南从"种族标签"向"祖先知情"的范式转变。
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