超级增强子导致肿瘤持续演化并更具侵袭性

耶路撒冷希伯来大学的研究人员近日发现，癌细胞中最强大的遗传“开关”——超级增强子，会驱动异常高的基因活性。这种高速运转会给DNA带来压力，并可能导致危险的双链断裂。

癌细胞通常能够修复这些损伤，但修复过程常常会出错，反复的断裂和修复会使这些区域更容易随时间而积累突变。

简单地说，帮助癌症快速生长的机制也可能使DNA变得更加脆弱，这有助于解释肿瘤如何持续演化，并在某些情况下变得更具侵袭性。

这项研究成果于1月21日发表在《Science Advances》杂志上。

癌症的特征是不受控制的增殖，并伴随着致癌基因过度转录，这会引发转录应激。这种应激是导致DNA双链断裂的主要原因，进而危及基因组稳定性。

尽管转录应激至关重要，但其整体景观及后果仍未被充分探索。

研究人员将重点放在超级增强子上，这些片段能够增强附近基因的活性，使驱动癌症的基因程序保持高水平运行。

他们利用一种称为sBLISS的基因组作图方法，绘制出了双链断裂的详细图谱。双链断裂（DSB）是最严重的DNA损伤类型之一，其特征是DNA分子的两条链同时断裂。

这些断裂并非随机分布：它们聚集在由超级增强子驱动的基因内，这表明当癌症迫使某些基因持续表达时，可能会使系统承受过大的压力，从而引发断裂。

研究人员还追踪了细胞用来标记DNA损伤并调动修复机制的天然“警报”信号。他们发现，这些高活性区域会反复发生DNA断裂和修复。尽管这有助于肿瘤存活，但频繁的修复会增加出错几率，导致这些区域更容易积累新的突变。

通讯作者、耶路撒冷希伯来大学的Rami Aqeilan教授称：“癌细胞依靠超级增强子来维持生长基因的高速运转。”

“我们发现，这种高产出的活动会给DNA带来巨大的压力，形成DNA断裂热点，细胞必须反复修复这些断裂。这种循环或许能在短期内帮助肿瘤存活，但同时也增加了突变风险，可能推动癌症演化。”

第一作者Osama Hidmi补充说：“令人兴奋的是，由于癌细胞依赖这些高压力DNA区域来维持生长，它们在此处也更容易受到攻击。这为靶向肿瘤赖以生存的机制进行治疗打开了大门。”

DNA损伤和修复是癌症生长、变异和耐药的核心机制。这项研究有助于解释一些重要损伤发生的位置及其成因。

研究表明，癌症中最强的基因调控区域也是DNA反复承受压力的部位，这指出了肿瘤的潜在薄弱点，这些区域可能对抑制基因活性或干扰DNA修复的疗法尤为敏感。了解这一过程有助于研究人员设计出阻止癌症适应和进化的策略。

这项研究揭示了癌症的生长驱动力如何破坏其自身DNA，有助于人们了解肿瘤为何具有侵袭性且遗传上不稳定。最终，科学界有望利用这种不稳定性来对付癌症。