外科治疗与保守治疗对双侧肾上腺肿瘤伴皮质醇过多患者的心血管结局的影响：一项国际性的回顾性队列研究

该研究系统评估了双肾上腺肿瘤伴皮质醇过多的患者采用不同治疗策略的中长期效果。主要发现手术（尤其全肾上腺切除术）在生化缓解率和改善心血管合并症方面优于非特异性治疗，但所有治疗组的总死亡率无显著差异。吸烟是主要风险因素，MACS患者接受非特异性治疗时所有合并症均恶化。

埃莉莎白·诺瓦克（Elisabeth Nowak）|夏洛特·L·维埃托尔（Charlotte L Viëtor）|理查德·A·费尔德斯（Richard A Feelders）|约翰内斯·霍夫兰（Johannes Hofland）|玛尔塔·阿劳霍·卡斯特罗（Marta Araujo Castro）|塞萨尔·明格兹·奥赫达（César Minguéz Ojeda）|艾德尔·帕斯夸尔-科拉莱斯（Eider Pascual-Corrales）|巴哈·萨拉玛（Bahaa Salama）|伊琳娜·班科斯（Irina Bancos）|拉希·桑杜贾（Rashi Sandooja）|马丁·法斯纳赫特（Martin Fassnacht）|芭芭拉·阿尔蒂埃里（Barbara Altieri）|马里奥·德托马斯（Mario Detomas）|马尔戈扎塔·博布罗维奇（Malgorzata Bobrowicz）|乌尔苏拉·安布罗齐亚克（Urszula Ambroziak）|阿德里安娜·格拉德卡（Adrianna Gladka）|罗伯塔·乔尔达诺（Roberta Giordano）|法比奥·比奥莱托（Fabio Bioletto）|米尔科·帕拉西利蒂-卡普里诺（Mirko Parasiliti-Caprino）|埃德尔米罗·梅内德斯·托雷（Edelmiro Menéndez Torre）|马丁·莱因克（Martin Reincke）

慕尼黑路德维希-马克西米利安大学医院医学系，德国慕尼黑

摘要

背景

对于患有双侧肾上腺肿瘤和皮质醇过多的患者，治疗方案尚未标准化，这构成了一个治疗难题。未经治疗的皮质醇过多与心血管代谢疾病和死亡率相关，但双侧肾上腺切除术会导致肾上腺功能不全，甚至可能引发危及生命的肾上腺危机。关于不同治疗方法的心血管结局的数据非常有限。本研究旨在评估患有双侧肾上腺肿瘤和皮质醇过多的患者在中期和长期临床及生化方面的结果，这些结果取决于治疗策略和诊断类型。

方法

这项回顾性国际队列研究（涉及欧洲10个国家及新加坡和美国的30个研究中心）纳入了以下患者：双侧肾上腺肿瘤直径≥10毫米，术后地塞米松血清皮质醇浓度≥50 nmol/L，并且随访时间至少为36个月。数据收集时间为2024年2月2日至2025年1月31日。排除标准包括：依赖促肾上腺皮质激素（ACTH）的皮质醇过多、ACTH依赖性结节性肾上腺增生、部分糖皮质激素抵抗综合征、与良性肾上腺病变不符的诊断结果，以及在接受肾上腺切除术后仍使用全身性口服或静脉注射糖皮质激素（而非替代疗法）的患者。主要终点为全因死亡率和临床及生化缓解率；次要终点包括心血管事件的发生率、血管和代谢并发症的患病率以及肾上腺危机的发生率。

发现

在2000年1月1日至2022年1月31日期间被诊断出的629名患者中，105名（17%）患有库欣综合征（Cushing's syndrome），524名（83%）患有轻度自主性皮质醇分泌（MACS）。患者的平均年龄为62岁（中位数范围54.0–68.0岁），其中426名（68%）为女性。105名库欣综合征患者中有85名（81%）接受了手术；524名MACS患者中有384名（73%）接受了非特异性对症治疗（即未进行肾上腺切除术或未使用糖皮质激素生成抑制剂）。在中位随访时间6.8年内，102名库欣综合征患者中有46名（45%）和517名MACS患者中有67名（13%）实现了生化缓解。两组患者中各有7%死亡（库欣综合征组105名中的7名；MACS组524名中的38名）。库欣综合征患者中有12%（105名中的13名）和MACS患者中有16%（524名中的82名）发生了至少一次心血管事件，但各治疗组之间没有显著差异。吸烟是所有患者中可改变的死亡率和心血管风险的关键因素；在仅接受非特异性对症治疗的MACS患者中，术后地塞米松皮质醇水平也与死亡率增加相关。双侧肾上腺切除术可导致完全的生化缓解、较少的非致命性肾上腺危机，并改善动脉高血压。单侧肾上腺切除术和糖皮质激素生成抑制剂的效果不一，且未能显著改善并发症。MACS患者的非特异性对症治疗会导致所有调查的并发症恶化。

解读

尽管不同治疗方法的死亡率和心血管事件发生率相似，但手术能够更好地控制生化指标，并改善并发症情况。

资金来源

无。

引言

对于不依赖促肾上腺皮质激素（ACTH）的库欣综合征和轻度自主性皮质醇分泌（MACS）患者而言，双侧肾上腺肿瘤是一种特别具有挑战性的疾病。这类疾病包括多种类型：单侧分泌皮质醇的腺瘤伴对侧无功能腺瘤、双侧分泌皮质醇的腺瘤，或双侧大结节性肾上腺病（BMAD，即两侧各有一个或多个大结节，也称为原发性双侧大结节性肾上腺增生PBMAH）。未经治疗的糖皮质激素过多会导致心血管代谢疾病和死亡率增加。肾上腺库欣综合征的治疗方法包括切除主导侧（通常是较大的一侧）的肾上腺、双侧肾上腺切除术，或使用糖皮质激素生成抑制剂进行药物治疗。对于MACS和双侧肾上腺肿瘤患者，也可以考虑针对相关并发症的症状性治疗。

四项针对BMAD相关库欣综合征患者的回顾性研究表明，与对症治疗相比，单侧肾上腺切除术可显著减少糖皮质激素过多并改善心血管代谢参数（如血压和葡萄糖耐量）。然而，这些研究的样本量较小（7–33名患者），随访时间较短（4–5年）。对于双侧肾上腺偶发瘤和MACS患者，欧洲内分泌学会的现行指南建议根据患者的年龄、性别、皮质醇自主程度、整体状况和偏好制定个性化治疗方案。但由于缺乏比较不同治疗方法的临床和生化结果的全面数据，支持这一建议的证据较为薄弱。

本研究旨在评估患有直径≥10毫米的双侧肾上腺肿瘤和ACTH无关皮质醇过多的患者在中期和长期临床及生化方面的结果，这些结果取决于治疗策略和诊断类型（库欣综合征或MACS）。

研究设计

这项国际回顾性队列研究汇集了来自12个国家（荷兰、西班牙、美国、德国、波兰、意大利、英国、希腊、瑞典、法国、葡萄牙和新加坡）30个研究中心的数据，这些研究中心均参与了欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ENSAT）的征集活动。该研究于2023年12月19日获得ENSAT的认可，并获得了德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的伦理批准（批准编号379-10）。各参与中心

结果

在2000年1月1日至2022年1月31日期间被诊断出的663名潜在符合条件的患者中，有629名来自12个高收入国家的30个研究中心（排除标准和各中心的具体数据见附录第3–4页）。629名患者中，426名（68%）为女性，平均年龄为62.0岁（中位数范围54.0–68.0岁）。根据临床表现和皮质醇水平，629名患者中有105名（17%）患有明显的库欣综合征，524名（83%）患有MACS。库欣综合征患者通常

讨论

本文介绍了我们知之范围内首个针对双侧肾上腺肿瘤和皮质醇过多患者的国际大型队列研究的结果，详细总结了欧洲、美国和亚洲各专业中心的治疗策略。尽管患者数量较少，但该研究为了解死亡率和心血管风险因素以及不同治疗方法的临床和生化结局提供了宝贵信息。

在肾上腺肿瘤诊断时，

利益冲突声明

AP与Neurocrine和HRA Pharma有研究合同；从Neurocrine、Lundbeck和Recordati获得咨询费；并从Neurocrine和Recordati获得酬金。AT从HRA Pharma和Recordati Rare Diseases获得演讲酬金；从HRA Pharma、Recordati Rare Diseases和Pfizer获得旅行支持；并担任HRA Pharma和Recordati Rare Diseases的顾问委员会成员。BA从其所在机构获得了巴伐利亚癌症研究中心的研究资助。

致谢

我们感谢以下合作伙伴在数据收集方面的帮助：Carola Kunath、Amandine Galioot、Sara Jallouli、Amandine Ferriere、Renata Świątkowska-Stodulska、Andrzej Nowak、Anna Nogieć和Gregory Kaltsas。本研究得到了欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ENSAT）和COST Action CA20122 Harmonisation项目的支持，同时还获得了德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft）的资助。