Abstract
尽管吸烟是胰腺导管腺癌（PDAC）的明确风险因素，但其促进肿瘤发生和进展的具体机制尚不清楚。本研究揭示香烟烟雾中的芳香烃受体（AHR）配体（如致癌物2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英，TCDD）在疾病小鼠模型中促进胰腺发育不良和PDAC进展。该效应由CD4+ T细胞中的AHR激活介导，导致其极化为产生IL22的TH22细胞和调节性T细胞（Treg）积累，最终驱动CD8+ T细胞效应反应减弱。对器官供体胰腺的分析显示，吸烟者比非吸烟者AHR激活增加。类似地，有吸烟史的PDAC患者肿瘤中Treg积累增多。这些发现支持了一个模型：香烟烟雾中的AHR配体（AHRL）通过免疫应答失调促进PDAC的肿瘤发生和进展。
Introduction
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性恶性肿瘤，5年生存率仅为13%。其关键特征为免疫抑制性间质的积累。PDAC的发生涉及基因与环境风险因素的相互作用，超过95%的PDAC与KRAS基因致癌突变相关。吸烟是PDAC发展的明确风险因素，且呈剂量依赖性。尽管吸烟与胰腺癌风险之间存在明确联系，但吸烟介导的PDAC肿瘤发生和进展的机制仍知之甚少。
Cigarette Smoke and TCDD Promote PDAC Tumor Progression through Immune Modulation
为研究香烟烟雾和AHR激活对PDAC进展的影响，研究采用了同系原位模型。结果显示，CSE和TCDD处理均能增加肿瘤重量和体积，并增强AHR激活（如CYP1A1表达升高）。在免疫缺陷NSG小鼠中，TCDD未能促进肿瘤生长，表明AHR介导的肿瘤发生依赖于免疫反应，而非对肿瘤细胞的直接作用。
Cigarette Smoke and TCDD Increase IL22 Production in an AHR-dependent Manner
体外实验表明，CSE和TCDD在Th22极化条件下可增加幼稚CD4+ T细胞的IL22表达和分泌，该效应可被AHR抑制剂CH-223191逆转。来自人脾脏的幼稚CD4+ T细胞在TCDD处理下也显示AHR激活和IL22表达增加。进一步实验证实，TCDD极化的T细胞培养基可诱导PDAC细胞STAT3磷酸化，且该效应依赖于IL22。
TCDD-induced PDAC Growth Is Mediated by Both IL22 Signaling and Treg Accumulation
利用报告基因小鼠模型，研究发现TCDD处理增加了胃肠道和胰腺中产生IL22的免疫细胞，尤其是T细胞。在PDAC原位模型中，TCDD处理导致肿瘤内Treg积累增加，CD8+ T细胞浸润减少，且Treg与CD8+ T细胞间距离缩短。使用FOXP3-DTR小鼠特异性清除Tregs，可逆转TCDD的促瘤作用。流式细胞术分析显示，TCDD处理增加了肿瘤内FOXP3+ Tregs的比例，其中产生IL22的Tregs亚群显著扩增。
TCDD-mediated IL22 Production and Treg Accumulation Is Dependent upon CD4+ AHR Signaling
通过构建CD4细胞特异性AHR敲除小鼠（CD4-Cre AHR−/− ），研究证实删除CD4+ T细胞中的AHR可减弱TCDD诱导的IL22产生，并抑制肿瘤生长。免疫组化显示，CD4-Cre AHR−/− 小鼠肿瘤中CD8+ T细胞浸润增加，Treg浸润减少。体内施用AHR抑制剂也得到类似结果，抑制了TCDD的促瘤效应。
Analysis of Human Tissues Reveals that Smokers Have Increased AHR Activation in Sputum and the Pancreas with Increased Treg Accumulation in the PDAC TME
对吸烟者和非吸烟者样本的分析显示，吸烟者痰液和胰腺组织中AHR激活标志物（如CYP1A1、CYP1B1）表达升高。PDAC肿瘤组织多重免疫荧光显示，吸烟者肿瘤中Treg浸润增多，且与吸烟包年数正相关；同时，CD8+ T细胞与Tregs的邻近程度增加，提示免疫抑制性微环境增强。
Discussion
本研究阐明了吸烟相关AHRLs通过激活CD4+ T细胞中的AHR信号，促进IL22产生和Treg积累，从而破坏抗肿瘤免疫、驱动PDAC进展的机制。这一发现不仅揭示了环境暴露与胰腺癌免疫逃逸的直接联系，也为开发针对AHR信号轴的免疫治疗策略提供了理论依据，尤其对吸烟相关PDAC的防治具有重要临床意义。
打赏
