Nature Medicine：这种浆细胞在癌症免疫治疗中发挥重要作用

肿瘤浸润T细胞一直是癌症免疫治疗的主要关注点，但越来越多的证据表明，B细胞和浆细胞也发挥关键作用，塑造着患者对免疫检查点阻断的应答。

近日，西奈山伊坎医学院的科学家们发现，产生IgG1抗体的浆细胞在患者对PD-1免疫检查点抑制剂产生应答的过程中发挥重要作用。

这项研究成果于1月27日发表在《Nature Medicine》杂志上，有助于解释为什么有些癌症患者能从免疫疗法中受益，而另一些患者则不能。

PD-1免疫检查点抑制剂能够帮助免疫系统识别并攻击癌细胞。它们彻底改变了癌症治疗，现已成为多种肿瘤治疗的主要手段。不过，并非所有患者都能获得持久的疗效，而造成这种差异的生物学机制尚未完全阐明。

通讯作者、西奈山伊坎医学院的Sacha Gnjatic教授表示：“尽管PD-1疗法通常被认为仅通过T细胞发挥作用，但我们的数据表明，产生抗体的浆细胞也是至关重要的组成部分。这些细胞似乎能协同构建更高效的肿瘤特异性免疫反应。”

研究人员首先分析了38名肝细胞癌患者的肿瘤和血液样本，这些患者在手术前接受了PD-1治疗。若肿瘤坏死率超过50%，则患者被定义为应答者。

他们利用单细胞转录组学、蛋白质组学技术及计算工具对免疫细胞进行深入分析，发现应答者肿瘤中含有更多的IgG1浆细胞，尤其是在治疗期间。

这些细胞表现出克隆扩增的迹象，表明它们来自同一免疫细胞，对肿瘤中的特定靶点产生反应。克隆追踪显示，携带相同CDR3序列的扩增克隆同时存在于淋巴结和肿瘤组织，提示浆细胞在免疫器官与肿瘤之间迁移。

重要的是，PD-1疗法似乎并非依赖全新生成的B细胞，而是扩增治疗前已存在的B细胞克隆，而这些扩增的细胞与更好的治疗结局相关。

应答者的血液样本中还含有能识别肿瘤特异性蛋白的IgG1抗体，包括NY-ESO-1等抗原。这些蛋白主要存在于癌细胞中，而非健康组织中。携带这些抗体的患者表现出更强的肿瘤靶向T细胞活性，表明存在协调的肿瘤特异性免疫反应。

为了验证他们的结果，研究人员分析了另外七项临床试验的数据，包括独立的数据集以及先前发表的PD-1阻断疗法的研究。

通过500名患者的单细胞及批量细胞测序数据、7名患者的空间转录组学数据以及1,582名患者的生存数据，他们发现仅在接受免疫治疗的患者中，IgG1浆细胞与预后更佳相关，而在仅接受化疗的患者中未观察到这种关联。

这些研究结果表明，PD-1阻断可诱导肿瘤特异性IgG1+浆细胞反应，让抗体和T细胞协同对抗癌症，并促进临床获益。

研究人员指出，IgG1浆细胞有望成为一种生物标志物，预测哪些患者最有可能从免疫疗法中获益。此外，它还有助于开发增强肿瘤特异性抗体反应的新治疗策略，例如将癌症疫苗与PD-1疗法联用。

“我们的长期目标是解析肿瘤的抗体图谱，以此来指导治疗决策，并尽量减少患者接受可能无效疗法的风险，” Gnjatic博士说。

研究团队下一步计划在其他癌症中研究这种免疫反应，包括多发性骨髓瘤等血液癌症，并深入了解血液中的抗体如何与肿瘤内的浆细胞相关联。