粪菌移植联合帕博利珠单抗与阿西替尼治疗转移性肾细胞癌：TACITO随机II期试验的疗效与微生物组分析

本综述报道了TACITO试验——一项评估粪菌移植（FMT）联合免疫检查点抑制剂（ICI）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的随机双盲安慰剂对照II期研究。研究证实，供体FMT可显著延长患者中位无进展生存期（PFS），并通过宏基因组学分析揭示特定菌株（如Blautia wexlerae）的定植与临床疗效相关，为肠道微生物调控肿瘤免疫治疗提供了新证据。

研究设计与患者特征

TACITO试验是一项研究者发起的随机双盲安慰剂对照II期临床试验，旨在评估供体粪菌移植（d-FMT）联合帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）与阿西替尼（VEGFR酪氨酸激酶抑制剂）在转移性肾细胞癌（mRCC）一线治疗中的疗效。研究纳入45例患者，随机分配至d-FMT组（23例）或安慰剂FMT（p-FMT）组（22例）。两组基线特征均衡，大多数患者为男性（73%），中位年龄62岁，其中69%为国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）中危或高危患者。

主要疗效结果

中位随访32个月后，d-FMT组中位无进展生存期（PFS）显著优于p-FMT组（24.0个月 vs. 9.0个月，风险比=0.50，P=0.035）。尽管12个月PFS率未达到预设显著性阈值（d-FMT组70% vs. p-FMT组41%，P=0.053），但d-FMT组客观缓解率（ORR）更高（52% vs. 32%）。在IMDC中高危亚组中，d-FMT的疗效优势更为明显（中位PFS：18.8个月 vs. 5.1个月，P=0.033）。

安全性评估

d-FMT与p-FMT组治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，未发生FMT相关的严重不良事件（SAE）。最常见的不良事件为腹泻（d-FMT组52% vs. p-FMT组44%）和转氨酶升高（d-FMT组20% vs. p-FMT组28%），两组间无显著差异。

微生物组分析

宏基因组测序显示，d-FMT组患者肠道菌群α多样性（Shannon指数）和β多样性（Bray-Curtis相异度）均显著增加。供体菌株定植率（DoSER）在d-FMT组中持续高于p-FMT组（第1周中位数：18.1% vs. 2.2%）。进一步分析发现，早期（第1周）定植供体菌株Blautia wexlerae（SGB4837）与12个月PFS呈正相关（定植者50% vs. 未定植者0%，P=0.047），而Akkermansia massiliensis（SGB9228）定植与预后不良相关。此外，基线菌株如Escherichia coli（SGB10068）的丢失也与疗效改善相关。

结论与意义

TACITO试验首次通过随机对照设计证实，供体FMT可增强mRCC患者对ICI联合靶向治疗的应答，其机制可能与特定有益菌株的定植及宿主菌群的生态重构有关。该研究为肠道微生物调控肿瘤免疫治疗提供了临床级证据，并为开发基于菌株精准干预的肿瘤微生态疗法奠定基础。