试验设计与患者入组
PERFORM是一项开放标签、单中心1期试验，旨在评估健康供体来源的胶囊化FMT产品LND101与ICI为基础的治疗方案联合用于既往未经治疗的mRCC患者的安全性、可行性及初步活性。研究共入组20例患者。主要终点是安全性，定义为irAEs的发生率和严重程度。次要终点包括临床反应、肠道微生物组和免疫相关指标以及患者报告的生活质量。
供体选择与FMT给药
七名经过严格筛选的健康供体提供了粪便样本。每位患者接受来自单一供体的口服胶囊化FMT（LND101），包括一个全剂量和两个半剂量。患者在首次FMT后至少7天开始接受ICI为基础的治疗。
安全性
所有20例患者均纳入安全性分析。仅一例患者出现1级FMT相关胃肠道不良事件。任何级别的irAEs发生在17例患者中，3级irAEs发生在10例患者中，包括结肠炎、腹泻、关节炎等。未观察到4-5级或意外的FMT或系统性治疗相关毒性。
临床疗效
在18例可评估患者中，客观缓解率为50%，包括两例完全缓解。12例患者获得临床获益。值得注意的是，大多数治疗应答者未发生3级或更高级别的irAEs，且应答与严重毒性发生率较低显著相关。
生活质量
患者的生活质量在治疗期间保持稳定，未发现FMT相关的下降。发生3级irAEs的患者全球健康状况评分持续较低。
肠道微生物组分析与FMT后的定植
微生物组分析显示，未发生3级irAEs的患者在FMT后10周表现出更高的肠道微生物α多样性。未发生3级irAEs的患者和应答者均显示出其微生物组与供体微生物组的相似性持续增加，而出现3级irAEs的患者和非应答者则表现出短暂的相似性增加后逐渐偏离。菌株水平分析证实了供体菌株在受体内的定植，且应答者的定植率更高。
特定菌种与irAEs的关联
分析发现，3级irAEs患者体内Segatella copri显著富集。相反，未发生严重毒性的患者则富集了具有抗炎特性的短链脂肪酸产生菌，如Faecalibacterium prausnitzii。研究进一步指出，在接受伊匹木单抗/纳武利尤单抗治疗的患者中，FMT后10周时S. copri丰度高于10 CPM可预测严重毒性。
全局功能性微生物组定植分析
功能分析表明，未发生3级irAEs的患者逐渐获得了类似供体的功能谱，而出现3级irAEs的患者则显示出与供体的功能差异逐渐增大。
靶向酶水平定植分析
通过靶向分析，鉴定出几种在与其受体后续发生3级irAEs相关的供体中含量显著更高的酶，这些功能特征在相应的受体中也成功定植。
免疫分析
免疫分析发现，发生3级irAEs的患者外周血中CD38+HLA-DR+记忆T细胞亚群（TC1和TC2）富集，而调节性NK细胞减少。相反，未发生3级irAEs的患者则表现出CD38+调节性T细胞的持续增加以及非经典单核细胞的增加。
血浆代谢组学分析
血浆代谢物分析显示，未发生3级irAEs的患者和应答者体内与免疫调节、组织修复相关的代谢物水平较高，而出现3级irAEs的患者这些代谢物水平降低。高水平的维生素A、异柠檬酸和硬脂酰肉碱等代谢物与治疗应答、无进展生存期改善以及无3级irAEs相关。
讨论
本研究首次在1期试验中证明了健康供体来源的胶囊化FMT与ICI疗法联合用于mRCC的安全性和可行性。研究表明，功能多样且具有抗炎特性的微生物组的成功定植与改善临床反应和降低毒性相关。相反，促炎菌如S. copri的过度生长与免疫失调、irAEs增加和治疗获益减少相关。这些发现强调了在设计和选择FMT供体时，需综合考虑微生物的分类学和功能特征，为下一代微生物组辅助的免疫联合疗法的合理开发奠定了基础。
