Science：DNA-蛋白质交联促进过早衰老和胚胎致死

未修复的DNA-蛋白质交联（DPCs）——一种高毒性的蛋白质和DNA缠结——会导致小鼠过早衰老和胚胎致死。该研究结果揭示了DNA修复缺陷与免疫驱动的炎症性疾病之间此前未被认识的联系。研究还表明，靶向先天免疫信号通路可能为人类疾病（例如由DPC修复缺陷引起的早衰症（RJALS））提供治疗策略。

当蛋白质与DNA共价结合时，就会形成DPCs。这些有害的缠结会阻碍包括DNA复制和转录在内的重要细胞过程。蛋白酶SPRTN在DNA复制过程中修复DPCs，从而在维持基因组稳定性方面发挥关键作用。虽然SPRTN在DNA复制过程中的作用已得到充分证实，但其在细胞周期其他阶段的功能尚不完全清楚。此外， 已知SPRTN的遗传突变 会导致RJALS——一种以过早衰老和早发性肝癌为特征的罕见疾病。 

通过细胞分析，Ines Tomaskovic及其同事发现SPRTN不仅在DNA复制过程中修复DNA桥粒（DPC），而且在有丝分裂过程中也参与修复。SPRTN的缺失会导致DPC的积累，进而导致染色体分离缺陷和含有持续存在的DPC和受损DNA的微核的形成。从异常细胞核释放的DNA会在细胞质中积累，并被cGAS-STING先天免疫通路识别，从而触发炎症信号。

为了评估这种反应的生理影响，Tomaskovic 等人 构建了一种携带RJALS相关 SPRTN 突变的小鼠模型。作者发现，这些小鼠体内积累了未修复的DPC和微核，表现出强烈的先天免疫反应，并呈现出人类疾病的关键特征，包括体型缩小、颅面和眼部异常以及过早出现白发，其中一些缺陷在胚胎发育过程中就已经出现。值得注意的是，从早期发育阶段抑制 cGAS-STING 可以挽救小鼠免于因 DPC 积累而导致的发育致死和过早衰老。