Nature子刊发现2型糖尿病中起因果作用的基因和蛋白质

由马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校和德国亥姆霍兹慕尼黑分校的研究人员共同领导的一项国际研究发现，数百种基因和蛋白质可能在2型糖尿病中发挥因果作用，其中许多基因和蛋白质可能被单独依靠血液样本的研究遗漏。

这项发表在《Nature Metabolism》杂志上的研究表明，2型糖尿病的生物学机制具有高度的组织特异性，而不同人群的遗传多样性对于确定疾病驱动因素至关重要。

研究小组将来自全球250多万人的基因数据作为“自然实验”，以优先考虑与2型糖尿病有关的基因和蛋白质。研究人员比较了七个糖尿病相关组织和四个全球祖先群体的结果，表明仅限于血液样本的分析只捕获了疾病生物学的一小部分。

一段时间以来，我们已经知道，在试图理解2型糖尿病发病机制时，组织环境是重要的考虑因素。但这项工作证明了环境的真正重要性。

麻省大学阿默斯特分校流行病学副教授、该论文的资深作者之一Cassandra Spracklen说

血液是许多分子研究中最容易接触到的组织，但2型糖尿病起源于一个器官网络，包括脂肪组织、肝脏、骨骼肌和胰腺中产生胰岛素的细胞。分析表明，仅用血液数据解释疾病机制的尝试提供了一个不完整的画面。

在糖尿病生物学的七个核心组织中，研究人员发现了676个基因的因果证据。在原发性糖尿病组织（如胰腺）中，只有18%具有因果关系的基因在血液中也显示出相应的信号。相反，在糖尿病相关组织中检测到的85%的基因效应没有出现在血液中。

“通过揭示共享和组织特异性机制，我们的发现使我们更接近于改善2型糖尿病预防和治疗策略，这些策略可能在全球人群中更有效，”麻省大学阿默斯特分校流行病学博士生、该研究的第一作者之一Chi "Josh" Zhao补充道。

这项工作建立在2型糖尿病全球基因组计划（Type 2 Diabetes Global Genomics Initiative）的数据基础上，该计划是一个国际联盟，包括来自非欧洲人口的大量代表。通过全基因组关联研究，该计划已经确定了数千种与糖尿病风险相关的DNA变异。

在新的分析中，研究人员研究了这些变异如何影响欧洲、非洲、美洲和东亚人群的基因活性和蛋白质水平。这项研究的重点是位于影响基因表达或蛋白质丰度的基因附近的基因变异，并测试了2万多个基因和1630多个蛋白质。

结果提供了强有力的证据，基因预测的335个基因和46个蛋白质水平影响2型糖尿病的风险。一些关联在整个祖先群体中是一致的，而另一些关联只有在纳入历史上代表性不足的人群的数据时才出现。

这些发现为未来的研究提供了路线图，旨在了解2型糖尿病的生物学途径，并开发出更有效的治疗方法。