解析Gαs与Hedgehog信号通路之间的相互作用，揭示了针对依赖Hedgehog信号通路的肿瘤的治疗机会 开放获取（Open Access）

基底细胞癌（BCC）由Hedgehog通路异常激活驱动，Gαs/PKA通路负调控该通路，为替代治疗靶点。研究显示，Gαs通路失活的小鼠BCC-like肿瘤与SMO激活的 canonical Hedgehog通路肿瘤高度相似，均导致基底干细胞扩增及肿瘤细胞分化为touch dome和isthmus干细胞样群。人类BCC中存在Gαs/PKA活性抑制突变，且Gαs通路失活肿瘤不依赖SMO或GPR161调控，建立新型Hedgehog依赖性模型。激活Gαs偶联的A2B受体（BAY60-6583）可有效抑制Hedgehog信号和肿瘤生长，为BCC治疗提供新策略。

摘要

基底细胞癌（BCC）是最常见的人类癌症，其发病机制与Hedgehog通路的过度激活有关，该通路通过Smoothened（SMO）信号传导和Glioma-Associated Oncogene Homolog（GLI）转录蛋白调控。Gαs和蛋白激酶A（PKA）能够负调控Hedgehog信号通路，这为BCC的发展和治疗提供了潜在的新途径。在本研究中，我们结合组织学观察以及批量和单细胞RNA测序技术发现，由Gαs通路失活引发的小鼠BCC肿瘤与那些由SMO持续激活所驱动的典型Hedgehog通路肿瘤具有高度相似性。这两种通路都会导致皮肤中基底干细胞的扩增，肿瘤细胞会聚集为两个不同的群体，这些群体分别具有触觉圆顶细胞（touch dome cells）和峡部干细胞（isthmus stem cells）的标志物。有趣的是，在人类BCC中也发现了能够降低Gαs和PKA活性的突变。由Gαs通路失活引起的肿瘤并不依赖于典型的Hedgehog通路调控因子SMO和GPR161，这表明它们属于独立于SMO的致癌性Hedgehog信号通路模型。最后，使用BAY60-6583激活Gαs偶联的腺苷2B受体可以抑制致癌性的SMO信号传导，从而减少Hedgehog信号通路活性和肿瘤生长。综上所述，这些发现为BCC的治疗提供了新的策略。