Cell：新研究发现小细胞肺癌的代谢脆弱性

细胞异质性和可塑性是癌症的显著特征，它们促进肿瘤生长并导致治疗耐药性。近日，斯坦福大学和科隆大学的研究人员深入分析了小细胞肺癌中的代谢异质性。

他们发现，尽管小细胞肺癌的不同细胞状态都同样依赖于半胱氨酸，但在缺乏半胱氨酸时，它们的反应却完全不同。一些癌细胞随后发生铁死亡，而另一些癌细胞则会经历凋亡。

研究人员还发现了一种分子机制，可以保护某些肿瘤细胞免受铁死亡影响，该机制有望成为未来治疗的靶点。这项研究成果于10月23日发表在《Cell》杂志上。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的癌症类型，通常在确诊时已发展到晚期，治疗难度极大。

一个主要挑战是肿瘤细胞具有极强的适应能力。它们可以改变自身的细胞状态，并随之调整代谢方式。这使其能够适应不断变化的环境，并在某些情况下逃避治疗。

于是，研究人员开始探究肿瘤的NE（神经内分泌）和非NE细胞状态在代谢方面的差异，以及这些差异如何决定癌细胞对代谢应激的反应。

通过整合转录组学和代谢组学分析，他们发现所有NE和非NE细胞状态均普遍依赖外源性半胱氨酸/胱氨酸（Cys）。

在半胱氨酸缺乏时，ASCL1转录因子水平较低的NE和非NE细胞会发生铁死亡，而ASCL1高表达的细胞则发生凋亡，同时对铁死亡具有抵抗力。

共同通讯作者、科隆大学的Silvia von Karstedt教授解释说：“我们的研究表明，所有形式的小细胞肺癌都依赖于半胱氨酸。如果剥夺癌细胞的半胱氨酸，所有癌细胞都会死亡。然而，决定这一过程具体如何发生的关键在于一种调控蛋白。”

研究人员发现，这种对铁死亡的抵抗是由ASCL1直接转录激活GCH1所驱动的，从而导致抗氧化剂BH4/BH2水平升高。在患者来源的异种移植模型中，半胱氨酸耗竭并抑制BH4/BH2的合成可抑制肿瘤生长。

肿瘤由不同的细胞群组成，这些细胞群对治疗的应答可能各不相同。与此同时，这些细胞可能改变自身状态，从而发展出新的生存策略。

“我们的研究结果表明，这种多样性也掩盖了一个共同的弱点：对半胱氨酸的依赖性存在于各种细胞状态中。如果我们能够成功利用这种依赖性，同时阻断肿瘤细胞的各种防御机制，这有望成为一种阻止癌细胞存活的新策略，”von Karstedt谈道。

这项临床前研究表明，肿瘤细胞的适应性与其代谢以及应激条件下的生存能力密切相关。这些结果也为开发新的治疗策略提供了潜在的切入点。

在后续研究中，研究人员希望更深入地阐明目前已发现的保护机制，并探索如何针对性地对其进行治疗干预。