Risvutatug rezetecan对比吉西他滨联合多西他赛治疗复发/难治性晚期骨肉瘤的疗效与安全性：ARTEMIS-011 III期试验主要结果

背景 复发/难治性（relapsed/refractory, R/R）骨肉瘤患者预后差，对有效治疗存在高度未满足需求。研究人员报告ARTEMIS-011的主要结果；该研究为多中心、开放标签、随机III期试验，评估risvutatug rezetecan（Ris-Rez）——一种靶向B7-H3的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）——在中国既往≥2线系统治疗后R/R骨肉瘤患者中的疗效。患者与方法 ≥12岁患者按2:1随机接受Ris-Rez 12.0 mg/kg或吉西他滨联合多西他赛（gemcitabine plus docetaxel, GD），每3周一次，按年龄和肺转移分层。主要终点为盲态独立中心审查（blinded independent central review, BICR）评估的无进展生存期（progression-free survival, PFS）；次要终点包括总生存期（overall survival, OS）和安全性。结果 数据截止（2026年6月17日）时，80例接受Ris-Rez、42例接受GD；中位随访7.1个月。中位年龄21岁（四分位距IQR 17-34），31例（25%）为青少年（12至<18岁）。与GD相比，Ris-Rez的BICR评估PFS显著改善（中位5.5 vs 1.4个月；风险比（hazard ratio, HR）0.33；95%置信区间（confidence interval, CI）0.20-0.55；P<0.0001）。OS数据未成熟，HR为0.51（95% CI 0.21-1.23）。由于Ris-Rez治疗持续时间长于GD（中位4.5 vs 1.5个月），所有患者均报告不良事件（adverse events, AEs）。无治疗相关不良事件（treatment-related AEs, TRAEs）导致死亡。≥3级TRAEs在Ris-Rez组和GD组分别发生于93%和83%的患者，严重TRAEs分别为64%和29%，主要为血液学毒性。TRAEs导致剂量降低者分别为71%和26%，永久停药不常见（3.8% vs 2.4%）。结论 在ARTEMIS-011中，与GD相比，Ris-Rez在BICR评估PFS方面显示出统计学显著且具有临床意义的改善，同时OS呈现改善的数值趋势，并通过剂量调整和支持治疗具有可控的安全性特征，为R/R晚期骨肉瘤患者提供有前景的新治疗选择。

骨肉瘤是青少年和年轻成人最常见的原发恶性骨肿瘤，晚期/转移患者预后差，5年OS约20-30%；R/R尤其≥2线后缺乏明确标准治疗。GD虽为推荐方案，但证据多来自回顾性研究，强化疗可影响认知和生活质量并增加第二恶性肿瘤风险；多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）主要二线获益有限；骨肉瘤遗传复杂、异质性强及免疫抑制微环境限制精准和免疫治疗。B7-H3（CD276）在正常组织表达有限，在约90%骨肉瘤中高表达，是ADC等靶向策略的候选靶点。Ris-Rez为靶向B7-H3的ADC，载荷为exatecan衍生物拓扑异构酶I（topoisomerase I, TOP1）抑制剂，可裂解连接子，平均药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）4；早期ARTEMIS-001在晚期肉瘤客观缓解率（objective response rate, ORR）22%，ARTEMIS-002显示12 mg/kg每3周有持续抗肿瘤活性和疾病控制、毒性可控，2025年获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）突破性疗法认定。为此开展ARTEMIS-011 III期研究。该文发表于《Annals of Oncology》。

关键技术方法：ARTEMIS-011为在中国24个中心开展的多中心、开放标签、随机III期研究，样本来源于中国筛查人群（筛查153例，随机122例：Ris-Rez 80例、GD 42例）。入组≥12岁、病理确诊不可切除局部复发伴远处转移、实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）v1.1可测量、≥2线系统治疗后疾病进展（progressive disease, PD）或不耐受者；<40岁需既往≥3种标准药物，≥40岁需≥2种；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0/1。排除既往B7-H3、TOP1抑制剂或吉西他滨/多西他赛系统治疗者。按2:1随机接受Ris-Rez 12.0 mg/kg每3周或GD（吉西他滨1000 mg/m²第1、8天；多西他赛75 mg/m²第8天；21天周期），按年龄和肺转移分层（统计分析中因仅3例无肺转移，肺转移被排除为分层因素）。主要终点为BICR评估PFS，次要包括OS和安全性；意向治疗（intention-to-treat, ITT）和安全集分析。

研究结果
患者特征：2025年4月25日至2026年2月12日筛查153例，31例不符合，122例随机（Ris-Rez 80、GD 42）；截至2026年6月17日，33% vs 12%仍在治疗，停药主要因PD（39 vs 32）和患者决定（8 vs 4）；PD后Ris-Rez组5例恢复治疗，GD组17例交叉至Ris-Rez。基线总体平衡；中位年龄22.0 vs 21.0岁，25%为12至<18岁；肺转移99% vs 95%；既往系统治疗中位2.5 vs 3.0线。
疗效：ITT人群中位随访7.1个月；BICR PFS中位5.5 vs 1.4个月，HR 0.33（95% CI 0.20-0.55；P<0.0001），4个月PFS率65% vs 33%；研究者评估PFS 5.6 vs 1.0个月（HR 0.30）；亚组一致，包括2线或≥3线。BICR和研究者ORR均15% vs 2.4%；BICR中位缓解持续时间（duration of response, DOR）7.6个月，GD未达到（仅1例缓解）；BICR疾病控制率（disease control rate, DCR）76% vs 33%，研究者83% vs 31%。OS未成熟，中位未达到；各10例死亡（13% vs 24%），HR 0.51（95% CI 0.21-1.23）；6个月OS率93% vs 82%。17例GD交叉者探索性PFS2（至第二次PD或死亡时间）：首次PD中位PFS BICR 1.2个月、研究者0.8个月；研究者评估11/17发生第二PD、无死亡，中位PFS2 7.2个月。
安全性：Ris-Rez中位治疗4.5个月，GD吉西他滨1.5个月、多西他赛1.4个月。所有患者至少1例治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse event, TEAE）。TRAE致减量71% vs 26%，暂时停药48% vs 40%，永久停药3.8% vs 2.4%，无致死TRAE。≥3级TEAE 93% vs 83%；严重TEAE 64% vs 36%；严重TRAE 64% vs 29%，主要血液学。≥3级发热性中性粒细胞减少11% vs 2%；治疗期间感染46% vs 33%，多为1-2级。常见任何级别血液学毒性包括白细胞减少、贫血、血小板减少和中性粒细胞减少；≥3级中较Ris-Rez高>10%者包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和淋巴细胞减少。Ris-Rez组间质性肺病（interstitial lung disease, ILD）/肺炎2例（2级1例、3级1例），仅2级为治疗相关。

讨论部分总结：ARTEMIS-011达到主要终点，Ris-Rez较GD显著延长PFS，中位差异4.1个月；该获益见于高危、经治且难治人群，全部为≥2线进展/不耐受，全部转移，98%肺转移，亚组包括2线或≥3线均一致。过去20多年R/R骨肉瘤无获批治疗，该研究为首个阳性III期研究；II期阳性率约20%且主要为多靶点TKI。OS有前景但未成熟，需后续分析；17例GD后交叉至Ris-Rez且截止时均存活，使解释复杂。GD对照表现与其他族群既往报告大体一致但处低端，可能反映更重更难治；跨试验比较受限。Ris-Rez为B7-H3 ADC，载荷为exatecan衍生物TOP1抑制剂，可裂解连接子，DAR4；既往TOP1抑制剂在骨肉瘤中单药或联合结果有限。早期Ris-Rez多瘤种有活性；ARTEMIS-008 III期在复发广泛期小细胞肺癌达到OS主要终点，使Ris-Rez成为首个在任何瘤种有阳性III期生存结果的B7-H3 ADC。ARTEMIS-011剂量12.0 mg/kg每3周高于其他适应症某些剂量；安全性总体与既往及TOP1 ADC毒性谱一致，血液学最常见；ILD/肺炎为已知风险，仅1例治疗相关非严重。因Ris-Rez治疗时长约为GD 3倍，部分AE率包括≥3级和严重事件更高，应结合更长暴露和有限随访解释；未评估患者报告结局。永久停药少、无致死事件，持续监测下毒性可控。4个月PFS率约翻倍，数值低于II期OLIE（76%）但高于儿童肿瘤协作组（COG）II期汇总约12%，比较需谨慎。获益风险及未满足需求支持Ris-Rez为临床有意义选择。局限性包括开放标签偏倚、仅中国人群限制推广；但入组特征与全球骨肉瘤一致；老年患者少，对约60岁第二发病高峰信息有限；骨转移未作分层；B7-H3表达数据未获得，II期提示表达与PFS/OS无明确关联。

研究结论翻译：总之，在≥2线系统治疗失败后的R/R骨肉瘤患者中，Ris-Rez显示出具有临床意义的疗效，并通过剂量调整和支持治疗具有可控的安全性特征。据研究人员所知，ARTEMIS-011是过去20年该背景下首个阳性III期研究，支持Ris-Rez作为该患者人群的新治疗选择。