背景：食管胃结合部腺癌是一种发病率日益增高的恶性肿瘤，其治疗推荐仍面临挑战，因为患者常被纳入针对胃癌或食管癌的试验中。研究人员对2000年至2025年间发表的、包含食管胃结合部腺癌患者的随机临床试验（RCT）进行了系统评价和荟萃分析，旨在全面评估该疾病各阶段的当代治疗策略。共识别出100项高质量RCT，涉及超过13,000例食管胃结合部肿瘤患者。在局限期疾病中，36项研究评估了外科手术、辅助/新辅助/围手术期治疗及根治性方案。手术仍是治愈性治疗的基石，微创技术的应用日益增加。围手术期化疗和化学免疫治疗是标准方案，而新辅助放化疗后序贯纳武利尤单抗辅助治疗则是一种替代策略。在晚期疾病中，64项研究评估了一线/二线/三线全身治疗或姑息干预。铂类-氟尿嘧啶化疗仍是一线治疗的骨架，治疗强化由生物标志物引导。曲妥珠单抗在HER2阳性肿瘤中的获益在食管胃结合部似乎大于胃癌，而佐贝妥昔单抗在CLDN18.2阳性肿瘤中则观察到相反模式。多项测试抗PD-1疗法的试验证实了其在食管胃结合部腺癌中的活性，尽管PD-L1在该解剖亚组中的预测价值尚不确定。在后线治疗中，紫杉醇联合雷莫西尤单抗、德曲妥珠单抗用于HER2阳性疾病以及曲氟尿苷替匹嘧啶仍是既定选择。现有证据表明，治疗疗效根据肿瘤部位存在有临床意义的差异，支持将食管胃结合部腺癌视为一种独立的疾病实体。需要开展纳入标准化解剖分类的、专门针对食管胃结合部腺癌的试验，以改善这种侵袭性疾病的预后。
引言
胃癌和食管癌合计每年全球新发病例近170万例，导致超过130万人死亡。这些负担预计将因高风险人群的增长而增加，且地区间存在显著差异。长期以来，起源于食管胃结合部的肿瘤发病率显著上升，尤其在北美和西欧。尽管分类不统一，食管胃结合部肿瘤约占食管癌的10%和胃癌的25%以上。
Siewert分类是最常用的食管胃结合部肿瘤解剖学分类方法，根据肿瘤中心位置建立三种不同类型：I型位于远端食管至解剖学贲门上5 cm以内；II型跨越解剖学贲门，在其上1 cm至下2 cm之间；III型为贲门下肿瘤，延伸至胃内达5 cm。在美国癌症联合委员会第8版指南中，Siewert I型和II型归入食管癌分期分类，而Siewert III型则归入胃癌分期分类。
与起源于食管上三分之二扁平细胞层的鳞状细胞癌不同，绝大多数食管胃结合部肿瘤为腺癌，类似于胃内发生的腺癌。然而，食管胃结合部腺癌的危险因素包括肥胖和胃食管反流导致的肠上皮化生，这与胃癌常见的幽门螺杆菌感染关联不同。另一方面，食管胃结合部腺癌的分子谱类似于约50%胃癌中发现的染色体不稳定亚型。事实上，HER2过表达在食管胃结合部比胃癌中更常见。
食管胃结合部腺癌常与食管癌或胃癌一起被归入大型前瞻性RCT中，很少作为独立实体进行评估。因此，食管胃结合部腺癌的最佳治疗方案仍不确定。手术是局限期食管胃结合部腺癌的主要治愈性手段，但根据Siewert I-III型存在技术差异。尽管实现R0切除，局部或远处复发率仍高，因此新辅助放化疗和围手术期化疗已在标准实践中广泛采用。晚期食管胃结合部腺癌的治疗遵循胃癌的建议，包括以全身化疗为基础，联合免疫检查点抑制剂、抗HER2和抗CLDN18.2药物，或针对特定生物标志物指导亚群的抗血管生成药物。
方法
这是一项对评估食管胃结合部腺癌治疗疗效和安全性的可用RCT进行的系统评价和荟萃分析。目标人群为食管胃结合部腺癌患者。符合条件的干预措施包括RCT中评估的手术/内镜操作、放疗、近距离放疗以及全身或腹腔内治疗，对照为标准治疗方案或观察/安慰剂。鉴于本综述范围广泛，涵盖所有治疗方式和疾病阶段，未预先指定单一总体主要结局，也未进行前瞻性注册。研究人员遵循PRISMA指南。
通过PubMed上的MEDLINE进行文献检索，时间范围为2000年1月至2025年12月，使用MeSH关键词并筛选为RCT。首先选取发表在同行评议期刊上的英文全文RCT，涉及各疾病阶段的胃食管癌患者，报告不同抗肿瘤治疗组间的临床结局。排除包含非胃食管癌疾病实体的试验。同时排除仅报告RCT亚组或事后分析的文献。随后，根据是否包含食管胃结合部腺癌患者评估全文文章的合格性。仅考虑多中心、随机化患者数超过100例且方法学质量合格的RCT。因无效中期分析、缓慢入组或转为其他RCT而导致患者招募不足的试验被排除。II期和伞式试验也被排除。研究由五名独立评审员筛选。评审员未对作者、期刊或评估的干预措施设盲。为减轻潜在选择偏倚，筛选由至少两名评审员独立进行，分歧通过共识解决。
结果
系统性文献检索共识别出3357条记录。排除2615条不相关记录后，获取了742篇可能符合条件的全文文章。其中，254项研究包含食管胃结合部腺癌患者，另有56篇文章报告来自同一研究的结果。排除单中心研究、随机化患者少于100例的试验、II期或伞式试验、低方法学质量的研究以及未达到预设样本量即提前终止的试验后，最终纳入100项RCT进行分析，包括36项局限期疾病试验和64项晚期疾病试验。
局限期疾病
在36项局限期疾病RCT中，至少纳入6583例食管胃结合部肿瘤患者。治疗策略异质性较大，包括6项评估外科手术的试验、8项评估辅助治疗的试验、4项评估新辅助治疗的试验、3项评估根治性治疗的试验和15项评估围手术期治疗的试验。其中11项RCT也纳入了食管鳞状细胞癌患者。16项试验报告了食管胃结合部亚组的特定临床结局。
内镜与外科手术：对于大多数早期食管胃结合部癌，内镜下整块切除术是推荐的首选治疗，尽管尚无专门针对食管胃结合部腺癌的RCT评估该分期的临床结局。对于局部进展期可切除食管胃结合部肿瘤，手术仍是治愈性治疗的核心。经腹和胸部入路的根治性食管切除术是远端食管肿瘤的首选术式。然而，对于Siewert I型和II型肿瘤，可仅采用经膈肌裂孔入路，其并发症发生率较低，但淋巴结清扫范围较小，长期生存无差异。最近两项RCT报告，微创食管切除术相比开放食管切除术术后并发症发生率更低且生存期非劣效。然而，ROMIO试验未能证明这些微创方法在术后3个月改善患者身体功能。对于贲门或贲门下肿瘤，左侧胸腹联合入路相比经膈肌裂孔入路并未改善总生存期，反而增加了并发症发生率。最后，EXPEL试验得出结论，根治性切除后用生理盐水进行广泛腹腔灌洗相比单纯手术无生存获益，因此不推荐。
辅助、新辅助、根治性与围手术期治疗：在根治性手术后，研究人员探索了辅助治疗以降低食管胃结合部腺癌患者的复发风险。2001年，Macdonald等人观察到术后放化疗相比观察提高了总生存期。然而，仅10%的患者接受了推荐的D2淋巴结清扫。其他更强化的辅助放化疗方案均未显示临床获益。另一方面，单独化疗作为辅助治疗在欧洲进行的RCT中未改善生存。比较化疗联合方案与5FU单药的试验同样获得阴性结果。对于亚洲患者，大型CLASSIC试验报告，D2切除后卡培他滨-奥沙利铂辅助化疗相比单纯手术改善了无病生存期，但在食管胃结合部腺癌亚组中获益较差。此外，根据ATTRACTION-5试验的阴性结果，不支持在辅助化疗中添加纳武利尤单抗。
关于新辅助治疗，术前顺铂-5FU化疗相比单纯手术改善了总生存期。增加新辅助化疗的持续时间和强度未获成功。顺铂-5FU联合放疗相比单纯手术虽提高了完全切除率，但未达到无进展生存期主要终点。近期，CROSS试验报告基于每周卡铂-紫杉醇的放化疗方案相比直接手术改善了总生存期，成为局部进展期食管胃结合部腺癌的标准治疗之一。值得注意的是，即使术前治疗后达到完全缓解，可切除食管胃结合部腺癌患者仍需接受手术，因为目前根治性放化疗的数据有限。然而，SANO试验的最新数据提示，这一选项可与患者讨论，因为新辅助放化疗后的主动监测在2年总生存期方面非劣效于标准手术。
围手术期化疗已被欧洲和许多西方国家采纳为局部进展期胃癌的标准治疗。两项关键RCT提供了这一证据：MAGIC试验中表柔比星-顺铂-5FU相比单纯手术改善了总生存期；FNCLCC-FFCD试验使用顺铂-5FU获得了类似结果。有趣的是，食管胃结合部腺癌亚组的临床获益似乎更大。在亚洲国家，这一围手术期化疗策略相比传统辅助化疗改善了临床结局。2019年，FLOT4试验提出5FU-奥沙利铂-多西他赛围手术期化疗方案为新标准，因其相比既往方案改善了总生存期，胃癌与食管胃结合部腺癌之间的效应幅度相似。根据新辅助/辅助放化疗在可切除胃食管癌中已显示疗效，研究人员开展了比较这些策略与围手术期化疗的研究。CRITICS试验检查了在围手术期化疗方案中添加辅助放疗的效果，未观察到两组间总生存期差异。Neo-AEGIS试验旨在比较新辅助CROSS放化疗方案与围手术期化疗，因第二次无效中期分析后提前终止。ESOPEC试验采用了类似设计，结果显示围手术期FLOT相比术前放化疗改善了总生存期。CheckMate 577研究表明，放化疗后手术的患者若存在残留病理病灶，可从纳武利尤单抗辅助治疗中获益。最后，TOPGEAR试验得出结论，在围手术期化疗基础上增加术前5FU放化疗相比单纯围手术期化疗未改善总生存期。靶向治疗在围手术期治疗的多项RCT中进行了探索。大型ST03试验未显示贝伐珠单抗联合围手术期化疗的生存获益。其他单克隆抗体联合术前放化疗也获得了阴性结果。近期，免疫检查点抑制剂已在围手术期联合化疗中进行测试。DRAGON试验中，在S-1和奥沙利铂基础上加用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼改善了病理完全缓解率。KEYNOTE-585试验评估了围手术期帕博利珠单抗联合双药化疗，尽管p值为0.0198，但因预设的多重性策略未能将改善的病理反应转化为更好的无事件生存期。最近，MATTERHORN试验证明了在FLOT方案中添加度伐利尤单抗改善了无事件生存期，特别是在食管胃结合部腺癌中，并伴有总生存期的改善。
晚期疾病
在晚期疾病背景下，64项RCT至少纳入6935例食管胃结合部肿瘤患者。治疗策略包括41项一线治疗试验、14项二线治疗试验、7项三线治疗试验和2项姑息治疗试验。近年来，对靶向治疗和免疫治疗的关注日益增加，多达26项试验采用了生物标志物富集策略。40项试验报告了食管胃结合部亚组的特定临床结局。
一线全身治疗：尽管新型疗法取得进展，化疗仍是一线治疗的骨架。后续RCT研究了不同的细胞毒性药物组合。REAL-2证明卡培他滨和奥沙利铂与5FU和顺铂在含表柔比星的三药方案中疗效相当。另一种含多西他赛、顺铂和5FU的组合在V-325研究中获得了阳性结果。奥沙利铂也成为氟尿嘧啶双药方案中顺铂的替代品。新型口服氟尿嘧啶类药物已进入临床实践。对于不适合铂类的患者，提出了两种替代策略，包括紫杉烷类和伊立替康类方案。近期三项RCT比较了双药和三药方案。过去二十年，许多努力用于筛选可能从靶向治疗中获益的胃食管癌患者。对于HER2阳性肿瘤，里程碑式的ToGA试验证明了曲妥珠单抗联合化疗改善了总生存期，食管胃结合部腺癌患者的获益甚至更大。TRIO-013/LOGiC和JACOB试验分别评估了拉帕替尼和帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗，均未显示显著的总生存期改善。抗EGFR疗法联合常规化疗未显著改善未经选择的胃食管癌的临床结局。靶向HGF/MET通路的单克隆抗体联合化疗也获得了阴性结果。抗血管生成疗法在胃食管癌RCT中也进行了测试。AVAGAST和AVATAR试验均未达到改善总生存期的主要终点。雷莫西尤单抗在RAINFALL试验中显示出无进展生存期的改善，但未得到中心独立审查敏感性分析的确认。ARMANI试验采用雷莫西尤单抗联合紫杉醇的转换维持治疗，改善了无进展生存期，尤其食管胃结合部肿瘤亚组。2023年，两项III期RCT SPOTLIGHT和GLOW证明了佐贝妥昔单抗联合化疗在CLDN18.2阳性肿瘤中显著改善了无进展生存期，但食管胃结合部腺癌亚组的汇总分析提示该解剖部位的肿瘤获益不太明显。自2020年以来，多项RCT报告了免疫检查点抑制剂在晚期胃食管癌中的临床结局。CheckMate 649试验确立了纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5患者中的新标准地位，而KEYNOTE-859研究证实了帕博利珠单抗在CPS≥1肿瘤中的总生存期获益。针对食管胃结合部腺癌亚组的荟萃分析显示，在化疗中添加抗PD-1疗法有一致的获益，且在仅选择PD-L1阳性肿瘤时未明显富集。对于HER2阳性肿瘤，KEYNOTE-811试验显示帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗改善了无进展生存期。超越PD-1疗法，COMPASSION-15试验证明卡度尼利单抗联合化疗显著延长了总生存期，食管胃结合部患者结果更佳。GEMSTONE-303试验证实了舒格利单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5肿瘤中的生存获益。然而，JAVELIN Gastric 100试验中诱导化疗后的阿维鲁单抗维持治疗未改善生存。
二线全身治疗：紫杉烷类和伊立替康是胃食管癌二线治疗的标准方案。COUGAR-2试验中，多西他赛相比积极症状控制提供了显著生存获益，食管胃结合部肿瘤的治疗效果增强。靶向治疗在二线进行了广泛研究，但最初成功有限。依维莫司无论单药还是联合紫杉醇均未改善生存。吉非替尼相比安慰剂也未成功。奥拉帕利联合紫杉醇未获得统计学显著的总生存期差异。抗血管生成药物的试验改变了二线治疗格局。REGARD试验中雷莫西尤单抗单药相比安慰剂改善了总生存期。RAINBOW试验中雷莫西尤单抗联合紫杉醇相比单药紫杉醇延长了总生存期和无进展生存期。HER2靶向治疗在二线结果不一。GATSBY试验中恩美曲妥珠单抗未改善总生存期，而DESTINY-Gastric04试验中德曲妥珠单抗相比紫杉醇联合雷莫西尤单抗显著改善了生存，食管胃结合部肿瘤患者获益更为明显。两项III期试验报道了ICI在二线的结果。KEYNOTE-061试验中帕博利珠单抗相比紫杉醇在PD-L1 CPS≥1肿瘤中未显著改善总生存期，但食管胃结合部亚组显示潜在治疗效果。KEYNOTE-181试验中帕博利珠单抗相比研究者选择的化疗在PD-L1 CPS≥10患者中显示了显著的总生存期获益。
三线全身治疗：既往经治的胃食管癌治疗选择有限。TAGS试验证明曲氟尿苷替匹嘧啶相比安慰剂显著改善了总生存期。靶向治疗方面，阿帕替尼在中国RCT中延长了总生存期，但未被后续国际ANGEL试验验证。INTEGRATE IIa试验中瑞戈非尼相比安慰剂改善了总生存期。RINDBeRG试验报告了雷莫西尤单抗联合伊立替康相比伊立替康单药的阴性结果。三线免疫治疗在亚洲显示了令人鼓舞的结果，ATTRACTION-2试验中纳武利尤单抗相比安慰剂改善了总生存期。相反，JAVELIN Gastric 300试验中阿维鲁单抗未达到主要总生存期终点。
姑息治疗：相当比例的胃食管癌初诊时已无法手术。两项RCT试图改善内镜下放置覆膜自膨式金属支架的临床结局。SIREC试验中单次近距离放疗相比金属支架在30天吞咽困难改善方面无差异。ROCS试验结论为金属支架置入患者未从同步外照射放疗中获得额外益处。
