两篇Nature论文深度解析胶质母细胞瘤的可塑性

胶质母细胞瘤是成人中最常见且致命的恶性脑肿瘤。它几乎无法治愈，原因在于单个肿瘤细胞彼此差异很大，并且会在各种“状态”之间动态转换。这种可塑性使它们能够逃避抗癌治疗。

近日，欧洲分子生物学实验室（EMBL）、德国癌症研究中心（DKFZ）和英国维康桑格研究所的研究人员开展了两项新研究，表明这种状态转换遵循可预测的模式，为未来的癌症治疗带来了希望。这两项成果于11月4日发表在《Nature》杂志上。

长期以来，胶质母细胞瘤的高度异质性一直令研究人员和临床医生束手无策。这些肿瘤内的细胞处于多种状态，每种状态都具有独特的分子特征。有些细胞类似于神经细胞，而有些则类似于干细胞，或陷入一种具有侵袭性的损伤状态。

细胞还可以从一种状态转变为另一种状态，这种现象被称为可塑性。由于治疗方法可能只针对某些细胞状态，而对其他状态无效，这种可塑性有助于癌细胞在治疗中存活下来。

然而，主流观点认为，这种状态转换是随机的，很难预测。研究人员通过创建并分析迄今为止最全面的胶质母细胞瘤患者分子数据集之一，对这一观点提出了挑战。

研究团队通过整合12例肿瘤多个区域的转录组、表观基因组和基因组分析结果，构建了一份人类胶质母细胞瘤的深度单细胞和空间多组学图谱。

他们发现，与此前的认知相反，胶质母细胞瘤在不同细胞状态之间的转换遵循着某些固定且可预测的路径。不同的细胞状态在肿瘤内部也占据不同的空间生态位。

共同通讯作者、维康桑格研究所的Omer Ali Bayraktar教授表示：“通过整合单细胞数据与空间转录组数据，我们发现癌细胞状态存在一种精细且特异的空间结构。而且，在我们研究的每位患者的每例胶质母细胞瘤中都存在这种结构。”

研究人员利用类器官进一步验证了这些数据。他们发现，患者来源的类器官中出现的细胞状态轨迹与他们之前从胶质母细胞瘤图谱数据中推断出的轨迹相似。

接下来，研究人员便开始探究胶质母细胞瘤细胞的状态转换过程是如何调控的。为此，他们将目光投向了基因调控网络。这些网络中的规则和分子决定了哪些基因在哪些细胞中表达以及何时表达。

研究人员分析了超过100万个胶质母细胞瘤细胞的基因调控特征，并据此揭示了肿瘤细胞在不同状态间转换的机制。他们发现了一种结构化的调控程序，该程序控制着这些细胞的可塑性，并且具有可预测性和层级性。

研究团队还发现了一组“保护机制”，这些调控因子能够将细胞锁定在低可塑性状态，阻止其向其他状态转变。这一点尤其引人关注，因为这些调控因子未来有望成为癌症治疗中的基因或药物靶点。

共同通讯作者、德国癌症研究中心的Moritz Mall表示：“我们或许可以对细胞进行重编程，使它们进入一种恶性程度较低、危险性较小的状态。”

研究人员在患者来源的脑肿瘤细胞中验证了这一假设，发现过表达MYT1L能够降低细胞可塑性和肿瘤恶性程度。将这些“修饰”后的肿瘤移植到小鼠体内，小鼠的存活率高于对照组。

“MYT1L的结果很有意思，但我们的研究成果远不止于此，”Mall解释说。“我们的方法预测了所有主要肿瘤细胞状态的调控因子，并且通过实验验证了这些预测。我们仅通过操控少数几个调控因子，就能将肿瘤细胞引导至特定状态。”

胶质母细胞瘤内的每个细胞都携带着独特的遗传和表观遗传改变组合。在数百万个细胞中，这些改变累积起来，形成了数量庞大的自然变异，远远超过研究人员在实验室中能够创造的数量。

为了从这些变异中获取信息，研究团队开发出scDORI，这是一种深度学习方法，能够以单细胞分辨率推断基因调控网络。

通过比较超过一百万个细胞中调控因子及其靶基因的协同变化，scDORI精准定位了哪些调控因子会引导细胞向某种状态转变。这些预测结果成为研究团队开展重编程实验的起点。

共同通讯作者、欧洲分子生物学实验室的Oliver Stegle表示：“肿瘤在其自身的调控程序中产生了几乎无穷无尽的变异。与其将这种异质性仅视为障碍，我们不妨利用人工智能从中学习，并提炼出决定细胞命运选择的规则。”

研究人员目前正将这种方法应用于其他癌症和脑部疾病。虽然临床应用可能还需要一段时间，但这已经帮助研究人员在深层的分子水平上了解肿瘤细胞，并发现共同的模式。

“借助这份图谱和新的AI工具，我们鉴定出了新的调控序列，这使我们能够在肿瘤特异性环境下驱动特定的细胞状态，”Mall说道。“现在我们有了这个框架，就可以将其应用于许多其他问题和癌症的研究中。”