Cell子刊：与其他哺乳动物相比，人类为何更容易患上小头畸形

ASPM（异常纺锤体样小头畸形相关）基因中的突变是原发性小头畸形（MCPH）的最常见病因。ASPM破坏会导致物种特异性表型，因此小头畸形的发病机制至今仍不清楚。

比利时鲁汶大学VIB神经科学中心的研究人员发现，ASPM基因突变会破坏神经干细胞的发育，而这些神经干细胞是人类大脑发育的关键。这种破坏解释了这些突变如何导致小头畸形。

这项研究成果于11月3日发表在《Developmental Cell》杂志上，也揭示了大脑发育的差异如何使人类比其他哺乳动物更容易患上某些遗传性疾病。

通讯作者、鲁汶大学VIB神经科学中心的Pierre Vanderhaeghen教授表示：“我们发现，某些遗传性疾病对人类大脑的影响比其他物种更大，这是因为我们大脑的发育方式不同。在这个例子中，一种对人类大脑发育特别重要的细胞过程受到了干扰。”

大脑是一幅错综复杂的拼图，其发育过程则更为曲折。神经细胞需要在各个层次上形成正确的结构，最终形成人类大脑的不同区域。当基因突变干扰了任何一个过程而导致大脑畸形时，就会引发疾病。

其中一种疾病是小头畸形，该病最常见的原因是ASPM基因突变。患者出生时大脑体积明显较小，并伴有认知障碍。人类对小头畸形具有独特的敏感性，因为在携带相同基因突变的小鼠模型上，其大脑体积并未小于正常水平。

利用人类皮质类器官，研究人员发现ASPM基因的突变会干扰特定神经前体细胞群的发育，而这类细胞在人类胎儿大脑中会发生特异性增殖。

“更具体地说，我们发现ASPM基因的突变会导致外侧放射状胶质细胞过早移位并影响其分化，这是一种能促进人类大脑扩张的神经干细胞，”共同第一作者Ridha Limame博士补充说。

“这些皮质类器官让我们能够利用患者来源的细胞和匹配的对照，在人类发育背景下研究该突变的影响。”

Inscuteable基因的过表达也能诱导出类似的有丝分裂纺锤体定向异常后的分层现象，进一步将这两种表型联系起来。

以往的研究表明，ASPM突变存在于患者全身，但似乎仅在大脑发育期间产生显著影响。这表明，除了外侧放射状胶质细胞外，该基因的关键作用可能由其他过程所补偿。

确定这些细胞的功能作用并了解其在大脑发育过程中的行为，将成为未来的研究重点。

“这并不是说ASPM基因在人类中获得了新功能，而是它所调控的细胞过程在人类大脑扩张期间变得尤为重要且敏感，”Pierre Vanderhaeghen教授总结道。

“未来的一个重要问题是，这些发育缺陷对完全发育成熟的大脑意味着什么：哪些神经元因发育缺陷而受到最大影响，它们如何连接，以及其后果是否仅限于神经元数量减少。”