综述：Hippo 通路调控癌症免疫循环机制及免疫治疗新策略

摘要

Hippo通路是一个进化上保守的信号网络，调控器官大小、组织稳态、再生和肿瘤发生。Hippo信号通路失控，尤其是YAP1和TAZ的异常激活，不仅会促进肿瘤细胞的增殖、干性、转移和治疗抵抗，而且还成为抗肿瘤免疫的核心调节因子，影响着肿瘤微环境中的免疫逃逸和免疫治疗反应。在癌细胞中，YAP1/TAZ-TEAD轴通过诱导免疫检查点蛋白的表达、抑制抗原呈递、调节细胞因子和趋化因子的分泌以及招募免疫抑制性细胞群来促进免疫逃逸。同时，Hippo通路成分对不同免疫细胞的发育、存活、分化、代谢和效应活性具有不同的调控作用。最近的研究表明，基质细胞（尤其是癌相关成纤维细胞和内皮细胞）中Hippo通路组分的失调与免疫治疗抵抗有关，这为肿瘤微环境增加了第三层调控机制。这些癌细胞内在的、免疫细胞内在的以及基质细胞的机制共同影响癌症-免疫循环的关键步骤。重要的是，Hippo通路的免疫效应具有高度的情境依赖性，会因肿瘤类型、细胞类型、机械信号、炎症信号和治疗压力而有所不同。在治疗方面，新兴的TEAD抑制剂、针对YAP1/TAZ的方法以及间接调节Hippo通路的方法为增强癌症免疫治疗提供了潜在策略。然而，这些免疫介导的益处是否独立于对癌细胞本身的直接抑制作用，还有待未来的研究进一步阐明。在本综述中，我们总结了Hippo通路如何调控癌细胞、免疫细胞和基质细胞之间的免疫反应，将这些机制整合到癌症-免疫循环中，并讨论了通过靶向Hippo通路来改善免疫治疗反应的策略。