CD4⁺ T 细胞通过 IL-3 介导的血管重塑与破坏机制抑制肿瘤生长的新机制

时间：2026年11月6日

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

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在最近发表于《科学》（Science）的一项研究中，Lian等人揭示了一种先前未被认识的CD4 T细胞调控肿瘤生长的机制。这种机制不需要直接识别肿瘤细胞，且可以独立于干扰素（IFN）γ发挥作用，而是依赖于肿瘤相关血管的重塑

在最近发表于《科学》（Science）的一项研究中，Lian等人揭示了一种先前未被认识的CD4 T细胞调控肿瘤生长的机制。这种机制不需要直接识别肿瘤细胞，且可以独立于干扰素（IFN）γ发挥作用，而是依赖于肿瘤相关血管的重塑和破坏。¹

尽管癌症免疫疗法通常围绕能够直接识别恶性细胞的细胞毒性淋巴细胞展开，但CD4⁺ T细胞也可以通过与基质和免疫细胞的相互作用来重塑肿瘤微环境（TME）。在癌症中，CD4⁺ T细胞通过局部建立三级淋巴结构并释放可溶性介质（如IFNγ和肿瘤坏死因子（TNF）-α），促进肿瘤特异性免疫反应的启动和效应阶段，这些介质反过来又促进了肿瘤细胞上的抗原呈递，增强了细胞毒性T细胞的浸润和杀伤能力，并使髓系细胞的极化倾向于炎症和抗肿瘤表型。此外，CD4⁺ T淋巴细胞还可以通过T细胞受体（TCR）识别主要组织相容性复合体II（MHC II）呈现的配体肽抗原，直接杀死肿瘤细胞。因此，在多种情况下，效应CD4⁺ 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的存在与良好的治疗结果相关。²

然而，这些基质重塑功能是否可以被组织成一种具有治疗意义的肿瘤控制机制，仍然是一个未解决的问题。

Lian及其同事使用了不同的可移植实体肿瘤模型（结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤），这些模型经过改造以表达能够被肿瘤特异性CD4⁺ T细胞识别的MHC-II限制性抗原（包括含有gp66 MHC-II表位的LMV糖蛋白[GP]和TRP1内源性黑色素瘤抗原），并利用几种转基因宿主来揭示一种新的CD4依赖的肿瘤抑制途径。作者证明，将GP66特异性CD4⁺ T细胞（Smarta）过继转移到免疫缺陷（Rag1⁻/⁻ 或 Rag2⁻/⁻）的肿瘤携带小鼠中，可以控制表达GP66的MHCII阳性（MC38）和MHCII缺陷（来源于MC38的C10克隆）细胞系的生长。通过结合多种免疫荧光技术、空间转录组学和sc-RNAseq技术对肿瘤浸润的免疫亚群进行分析，作者发现了一种依赖于治疗的血管周围免疫簇的形成，这些免疫簇围绕内皮结构排列，富含CD4⁺ T淋巴细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），并具有炎症特征（如Il1b、Nos2、Cxcl9）和抗原呈递特征（如Cd74、Cd86、Ciita1）。因此，在Ccr2−/−Cx3cr1−/−宿主体内，血管周围的免疫组织结构和治疗效果可能会减弱。对TILs的类似分子分析鉴定出八个抗原激活的T细胞群，其中包括表达IFNγ、白细胞介素（IL）-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和TNF-α的驻留非循环细胞。作者通过遗传学（Ifng⁻/⁻ 对比 Ifng⁻/⁻ Tnf⁻/⁻ 对比 Ifng⁻/⁻ Il3⁻/⁻ Smarta T细胞）和药理学干预（抗IL-3、GM-CSF、TNF-α）方法，阐明了CD4释放的细胞因子在促进肿瘤控制中的作用。尽管阻断IL-3、GM-CSF或TNF-α会削弱肿瘤控制作用，但在Ssmarta细胞中CRISPR-Cas9基因敲除Tnf（而不是Il3）没有明显效果（IFNγ反而产生了负面的叠加效应）。因此，在所测试的细胞因子中，CD4衍生的IL-3对于介导治疗效果是不可或缺的。

IL-3历来被认为具有促进造血和T淋巴细胞分化的作用，最近人们认识到它是一种多效性细胞因子，因为它能够维持白细胞的存活、增殖和极化，并招募它们。T淋巴细胞释放的IL-3通过在中枢神经系统自身免疫中释放CCL2、CCL7和CCL12趋化因子，触发一个自我延续的单核细胞-T细胞招募和网络轴^{1）。巨噬细胞产生的TNF-α不是作用于肿瘤细胞（其TNFR1/2表达是可缺失的），而是作用于血管基质细胞，导致周细胞丢失、内皮细胞凋亡、血管扩张和红细胞渗出。血管损伤导致灌注减少、氧气和营养供应不足，进一步加剧缺氧，最终导致肿瘤细胞死亡（图 1）。这种旁观者肿瘤抑制机制依赖于T细胞与TAMs的协同作用，以靶向非免疫基质亚群，表明血管破坏是一种适应性免疫肿瘤控制机制。这种通过靶向肿瘤内皮间接对抗肿瘤生长的“聪明”策略具有多个优势：首先，它不需要淋巴细胞与肿瘤细胞之间的TCR-MHCII相互作用（因此不太容易受到肿瘤细胞MHC-II丢失或抗原呈递缺陷的影响）；其次，它是一种依靠TAMs支持的自我放大机制，而TAMs在肿瘤中大量存在；第三，肿瘤相关的血管细胞在基因上比恶性细胞更稳定，其损伤可以在整个TME中产生广泛的旁观者效应；第四，如临床前研究所示，针对肿瘤相关血管的策略可以促进抗原扩散和T细胞对二级表位的反应。}

免疫依赖的血管靶向与正常化血管的治疗在概念上有本质区别。抗血管生成疗法可以缓解缺氧、增加灌注和免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗效果。Lian等人描述了适应性免疫的一个后期效应阶段，该阶段靶向肿瘤血管，导致血管崩溃、缺氧加剧和肿瘤损伤。这种方法可以显著改变免疫细胞的浸润情况，但加剧的缺氧可能会激活肿瘤的免疫逃逸机制，包括血管生成、免疫抑制和代谢适应，所有这些都会导致治疗抵抗。这些考虑表明这两种方法之间可能存在协同作用和时间顺序。

从临床角度来看，Lian及其同事在人类卵巢肿瘤中发现了CD4⁺ T淋巴细胞、TAMs和血管细胞的类似空间分布，其中与改善生存相关的炎症性巨噬细胞特征表明肿瘤细胞附近存在缺氧和坏死。这些发现引发了一些问题：是否可以通过常规组织学分析识别出血管周围的免疫枢纽作为正在进行的肿瘤特异性免疫的标志？它们能否预测对ICI的反应？在哪些肿瘤类型和治疗条件下会出现这种现象？尽管大部分证据仍然来自临床前模型和“过继细胞疗法”背景下的工程肿瘤，但在不同癌症治疗中进行的患者级验证仍然至关重要。这项研究扩展了癌症免疫疗法和CD4⁺ T细胞功能的理解，从辅助角色转变为破坏肿瘤供给线的角色。

这一发现为开发抑制抗原丢失和免疫逃逸的基质导向免疫疗法提供了令人兴奋的机会，提出了新的联合治疗策略，并将免疫介导的血管破坏作为现有细胞毒性免疫疗法的重要补充。