基于个体患者报告应答轨迹的溃疡性结肠炎分型：维得利珠单抗耐药的血管炎症机制与肾素-血管紧张素系统靶向组合治疗

精准医学在溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）中面临的核心障碍是难以预测并机制性解释治疗应答。研究人员利用一项3b期头对头比较试验（共768名参与者）中的患者报告结局（patient-reported outcomes，PROs），针对维得利珠单抗（vedolizumab，抗整合素）与阿达木单抗（adalimumab，抗肿瘤坏死因子）识别出四种不同的患者应答轨迹群组。在第二项3期试验（576名参与者）中进行了验证，将PRO定义的维得利珠单抗轨迹与长期疾病并发症相关联。通过批量转录组、单细胞和空间转录组及蛋白质组学分析，研究人员发现血管炎症与维得利珠单抗耐药相关，其机制涉及SPP1+巨噬细胞与内皮细胞的互作。在两个分别含4,981名和3,854名UC患者的真实世界队列中，合并使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（renin–angiotensin system inhibitors，血管炎症调节剂）与维得利珠单抗（而非抗细胞因子疗法）相关，可降低长期并发症。这些发现定义了一种基于应答轨迹的分类体系，其在临床效用及维得利珠单抗组合疗法选择中仍需前瞻性验证。

研究背景与问题提出

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）中，肠道黏膜炎症持续存在会显著降低患者生活质量，并增加住院与结肠切除风险。当前先进药物治疗（advanced drug therapies，ADTs）包括生物制剂与小分子药物，但多数患者一年内无法达到持续症状与内镜缓解，更难以实现“综合疾病控制”或“疾病清除”等严格复合终点。不同ADTs作用通路各异，耐药机制也具有治疗特异性；传统研究多依赖基线分子特征与固定时间点的二分类应答定义，容易遗漏动态、治疗特异的耐药生物学特征。特别是维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）通过阻断α4β7整合素与黏膜地址素细胞黏附分子（MAdCAM）-1结合来抑制肠道定向免疫细胞迁移，其耐药可能不仅源于淋巴细胞迁移阻断不全，还涉及α4β7非依赖的先天免疫、基质、内皮激活等程序。因此，研究人员假设：以个体层面应答轨迹为框架，可将应答动态与耐药分子机制相联结，从而推动UC精准分型。

研究概述与总体结论

研究人员在《Nature Medicine》发表该项研究，采用系统免疫学思路，对VDZ与阿达木单抗（adalimumab，ADA）治疗UC的PRO-2（直肠出血与排便频率亚分之和）进行基于群组的多元轨迹建模（group-based multivariate trajectory modeling，GBMT），在发现队列与验证队列中识别出四类应答轨迹（超应答者、应答者、部分应答者、无应答者）。PRO轨迹可预测1年疾病清除及7年住院/结肠切除风险，优于常规内镜应答定义。进一步联合转录组与蛋白质组学，研究人员发现VDZ无应答者特有“血管炎症”分子特征，核心为SPP1（分泌磷蛋白1，又称骨桥蛋白）驱动；单细胞与空间多组学定位到SPP1⁺巨噬细胞-内皮细胞互作，并通过肾素-血管紧张素系统（renin–angiotensin system，RAS）介导替代性黏附分子（如ICAM-1）上调，绕开α4β7-MAdCAM-1轴。真实世界大队列显示，VDZ合用ACE抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻断剂（ARBs）与更少长期并发症相关，而抗细胞因子疗法则无此关联。该研究提出以应答轨迹为基础、机制锚定的UC分型框架，并为VDZ精准组合治疗提供可检验假说。

主要关键技术方法

研究人员主要运用以下方法：基于个体PRO-2的GBMT轨迹聚类；批量RNA测序（bulk RNA-seq）与基因集富集分析；外周血Olink高通道蛋白质组与ELISA验证；公开及自测的单细胞RNA测序（scRNA-seq）与CITE-seq（通过测序对转录组和表位进行细胞索引）；CosMx空间单细跑转录组学；配体-受体互作与空间共定位分析；并利用电子病历队列（n=4,981）与医保索赔队列（n=3,854）进行倾向评分匹配观察性验证。

研究结果

Differential response to anti-integrin therapy in UC

通过对VARSITY试验VDZ组（n=382）PRO-2动态建模，得到V1–V4四群：超应答者45%、应答者11%、部分应答者26%、无应答者18%。GEMINI 1验证队列呈现相似结构。快速应答轨迹与1年症状、内镜、组织学缓解及“疾病清除”一致，且V1+V2较V3+V4在7年内住院和/或结肠切除风险更低（HR=0.56）；而常规6周内镜改善未能强预测长期结局。

Differential response to anti-TNF therapy in UC

ADA组同样分出A1–A4四群，但动态尺度不同：超应答比例更低（7%）、无应答组置信区间更宽。PRO轨迹仍与1年疗效一致，反映抗细胞因子与抗整合素在机制广度上的差异。

Molecular basis of PRO response-defined trajectory groups identifies endotypes

将轨迹群与bulk RNA-seq耦合，仅VDZ无应答者在诱导后（14周）持续富集血管炎症特征（含SPP1、STC1、TIMP1、CXCL6、OLR1、THBD等）。该特征在抗TNF（ADA/IFX）与抗IL-12/23（UST）数据集中无关联，具药物特异性。血清中SPP1在VDZ无应答者基线即升高，校正混杂后仍是52周未缓解的负向预测因子（Olink OR=0.534；ELISA OR=0.66）。

Cellular resolution of the vascular inflammation signature in vedolizumab nonresponse

scRNA-seq显示血管炎症模块富集于成纤维细胞、炎性单核与内皮细胞；组织中存在SPP1⁺与SPP1⁻两类巨噬细胞，前者α4/β7整合素表达更低。CITE-seq确认SPP1⁺巨噬细胞表面整合素α4β7蛋白下调。

Spatial analysis links the interaction of SPP1⁺ macrophages with the vascular niche to vedolizumab nonresponse

空间转录组（CosMx队列1–3）显示，VDZ无应答者基线即富集SPP1⁺巨噬细胞-内皮细胞邻近生态位，伴随血管生成、血管形态发生通路激活；该生态位高表达ANGPT2、替代整合素α5β1及PI3K相关程序。

Vedolizumab nonresponders have upregulation of angiotensin pathway-mediated vascular inflammation

无应答者SPP1⁺巨噬细胞高表达血管紧张素原（AGT），并伴组织蛋白酶D（CTSD）空间共定位，提示肾素非依赖的局部血管紧张素生成；其邻近内皮细胞相对高表达ICAM-1而非MAdCAM-1，构成α4β7非依赖的白细胞迁移通路。

Targeting vascular inflammation through the renin–angiotensin system to improve disease outcomes for vedolizumab in UC

在电子病历高血压UC队列中，VDZ合用ACEi/ARB（倾向匹配各325例）治疗持久性更高、UC flare住院与结肠切除更少；阴性对照（BB、CCB）无效应，阳性对照（抗TNF、UST）亦无获益。索赔队列中VDZ+ACEi/ARB的1年结肠切除风险显著下降（HR=0.31），验证靶向RAS的假说。

讨论与结论翻译

讨论部分指出，传统静态二分类应答忽略了个体动态深度，本研究以连续动态表型重构VDZ耐药分类。SPP1⁺巨噬细胞-内皮血管生态位代表可干预靶点，ACEi/ARB重定位为VDZ组合治疗提供概念验证；但单细胞与空间样本量有限，真实世界证据受处方选择偏倚影响，需前瞻性 pragmatic 试验确认。作者强调PRO轨迹框架可推广至早期切换或自适应联合策略，并在克罗恩病中待细分验证。

研究结论翻译：

综上，本研究支持一种UC分类模型：早期临床应答动态由独特分子程序支撑，可指导自适应治疗策略，包括对不利轨迹患者早期切换或非直观组合治疗。该框架有望推动新ADTs发现、增效药物重定位，以及在胃肠道免疫介导炎症性疾病中开展个体级精准组合的自适应试验。

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