慢性疾病表现出多尺度异质性与空间组织特征，然而现有分析框架往往难以在统一的证据体系内将分子扰动、组织结构与临床结局联系起来。整体（bulk）与单模态方法可识别调控或细胞层面的改变，但对致病程序为何在特定解剖区域出现、如何塑造疾病生态位以及如何驱动不同临床轨迹所提供的见解有限。多组学（multi-omics）通过解析调控、转录、蛋白活性与代谢等相互关联的层次，部分弥补了这一空白；空间组学（spatial omics）则将这些过程映射至保留的组织结构之中，从而能够界定病灶拓扑结构、界面状态与多细胞微环境。人工智能（AI）可进一步将分子、空间、影像与临床数据整合为疾病表征，以支持疾病分层、机制模式发现与可临床检验的预测，前提是模型经过外部验证、具备生物学可解释性，并对数据集偏倚与领域漂移具有稳健性。本综述考察多组学、空间组学与AI如何在慢性疾病研究中弥合分子谱分析、空间病理学与临床转化之间的脱节。研究人员讨论六个代表性疾病领域，随后综合归纳这些方法如何界定分子内型（molecular endotypes）、绘制病理生态位、识别反复出现的机制模式，并生成用于诊断、预后与治疗分层的可解释替代性读出指标。研究人员亦强调相关局限性，包括分析前变异、跨平台不一致性、外部泛化能力有限，以及将高维输出转化为可部署临床工具的挑战。最后，研究人员概述可扩展证据系统、机制导向验证框架、多模态模型可解释性与前瞻性临床实施的优先事项。
引言部分指出，慢性疾病负担持续增长，其病程长达数年、涉及损伤与修复的反复循环，并逐步重塑组织结构与功能。核心挑战在于病理改变在器官内极少均匀分布：不同疾病阶段、细胞状态与微环境生态位可在同一组织内共存，并随疾病进展或治疗反应而演变。整体（bulk）谱分析会平均化组织区域信号，掩盖病灶核心及侵袭或再生边缘的关键变化；单细胞谱分析虽能解析细胞状态，却常无法解释特定状态为何在特定解剖位置出现并持续存在。多组学（multi-omics）整合调控、转录、蛋白与代谢层次，刻画慢性炎症、纤维化、异常修复与代谢重编程背后的分子网络；空间组学（spatial omics）则将这些分子程序映射至组织坐标，解析空间梯度、分区化病灶拓扑与邻域水平相互作用。人工智能（AI）通过将多组学数据、空间读出、影像与临床变量整合为稳健的疾病分层，并揭示可跨队列乃至跨疾病泛化的通路水平与微环境机制模式，支持可临床检验的预测模型。文章将"慢性疾病"广义界定为以长病程、进展性或复发性病程、持续组织重塑与长期临床管理为特征的非传染性疾病，纳入癌症是因其具有长潜伏期、克隆演化、微环境重塑、治疗抵抗、复发与长期生存照护等特征。全文核心论点是：慢性疾病研究的关键挑战在于连接分子程序、空间组织与临床可操作解读三个证据层次。
多组学与空间组学桥接分子网络与组织结构部分阐明，多组学提供系统层面框架，整合暴露、易感性、调控、细胞状态与功能结局。基因组学与表观基因组学刻画遗传风险与调控易感性，其难点在于非编码调控变异的解读，染色质构象与增强子—启动子接触图谱可建立遗传关联与基因调控之间的三维联系，AI模型已开始预测调控活性、变异效应与增强子—基因关系，但需谨慎验证其情境依赖性。转录组学与蛋白组学更直接捕捉细胞状态转变、通路激活与效应网络重塑；代谢组学可同时反映细胞内通路重塑与局部微环境功能状态；免疫组学与微生物组学刻画系统与局部免疫生态。新兴模态包括脂质组学（膜重塑、生物活性脂质信号、线粒体功能与代谢—炎症耦联）、磷酸化蛋白组学（激酶活性与信号动态）、翻译后修饰（PTM）谱分析、糖蛋白组学（免疫识别、受体激活、分泌、细胞外基质（ECM）重塑与生物标志物谱）以及染色质构象分析。这些模态在脂质异构体、富集策略、位点定量、糖基与肽段同时解析、数据稀疏性与归一化等方面带来独特分析挑战，其整合价值在于提供基因或蛋白丰度之外无法推断的机制信息。多组学的核心价值不在于生成更庞大的分子清单，而在于将多样读出组织为可解释的网络模块，从而界定机制驱动的分子内型并识别候选生物标志物；但精细分子模型仍受空间语境缺失的限制。空间组学通过将分子与细胞特征映射至组织坐标，解析病灶分区与空间梯度、识别细胞邻域与相互作用回路、重建组织拓扑与空间生态位，从而回答为何特定细胞状态仅在特定区域出现并持续、为何边界带常决定疾病进展或可逆性。空间信息将慢性疾病重构为具有不同细胞组成、信号状态、代谢约束与再生潜能的相互作用微区域动态镶嵌体，疾病进展体现为致病生态位扩张、组织边界失稳与局部相互作用网络重连。空间多组学（如同切片DBiTplus整合测序型空间转录组与多重蛋白成像）进一步在共享组织语境中对齐多分子层次，减少切片间配准误差，但平台在分辨率、动态范围、噪声结构与生物学尺度上的差异使整合在分析上要求很高。
AI驱动的多模态整合建模与机制推断部分论述，AI的核心价值在于将异质数据整合为统一、可迁移的疾病表征，使跨样本与跨队列比较成为可能，并支持超越单一数据集的发现。AI驱动的多模态融合可捕捉跨模态一致的疾病轴与患者间异质性潜模式，将风险分层与治疗反应预测等临床问题转化为可检验的建模任务。文章强调多模态整合并非技术中立过程：早期融合直接拼接特征，易受特征尺度失衡、批次效应与模态缺失影响；晚期融合保留各模态可解释性，但可能遗漏仅通过联合跨模态分析才出现的协同信号；中期融合或联合嵌入方法（矩阵分解、变分自编码器、对比学习）更适合识别共享疾病轴与患者亚型，但需额外生物学注释以避免产生统计上可区分而机制不透明的"黑箱"内型；图与网络方法适用于调控模块、细胞邻域或空间生态位等生物学单元；深度学习与基础模型可将研究级空间检测与常规组织学或影像读出相连，但带来可解释性、校准与分布外泛化问题。关键问题不在于模态更多或模型更复杂是否必然更优，而在于整合分析能否提供超越优化良好的单模态模型的生物学与临床价值；当模态高度冗余、噪声大、测量稀疏或与临床终点对齐不佳时，多模态模型可能增加复杂度而无益于稳健性，小队列中甚至加剧过拟合与缺失数据偏倚。空间层面上，AI通过识别与慢性炎症、进展性纤维化及代谢失调相关的细胞邻域与空间生态位，刻画病灶拓扑及连接病灶核心、边界与相对保留区域的过渡带，推断关键细胞—细胞相互作用与信号程序最可能发生的位置，从而将片段化通路证据置于明确的空间组织单元中解读，有助于将关联转化为可实验检验的假说，指导靶点优选、联合治疗设计与干预窗口识别。影像与形态层面上，AI从常规组织病理学与多重成像中提取稳定形态特征并与分子及空间特征交叉验证，使组学定义的疾病状态可映射至临床可得标本中可见的组织模式；基础模型为将研究级空间信息转化为临床可用病理读出提供可能路径，但其临床价值仍取决于外部验证、校准、可解释性及跨组织处理流程、扫描仪与人群的稳健性。AI的转化价值在于将复杂分子与空间信息转化为可解释、可检验的工具，包括可重复的分类系统、可部署的替代检测与具临床意义的生物标志物组合。
在六类慢性疾病的代表性分析中，文章以心血管疾病中的心肌梗死（MI）为例。多组学层面，单细胞与多细胞转录组研究表明梗死后心脏并非均一的炎症或修复反应，免疫细胞、成纤维细胞、血管相关细胞与心肌细胞采取仅部分同步的应答状态，不良重构应理解为相互关联细胞程序间的失衡而非单一炎症通路过度激活；转录组与表观基因组整合显示心脏成纤维细胞从静息态向增殖态、肌成纤维细胞与基质纤维细胞转变伴随基因表达、染色质可及性与转录因子网络的协同改变，提示不良重构涉及将病理修复程序编码为持久调控状态；蛋白组学与代谢组学揭示MI风险与并发症由多蛋白轴协同扰动表征，不同心血管结局共享部分代谢紊乱（如酰基肉碱异常）又具结局特异性特征，疾病进展应视为分支分子网络而非线性临床连续谱。空间组学层面，梗死边界带并非均一过渡带，而具有BZ1、BZ2等亚区、沿应力梯度变化的心肌细胞状态与不同细胞邻域组成；"失去邻居"模型提出心肌细胞死亡破坏机械耦联并诱导邻近存活心肌细胞机械转导相关重编程，与机械传感基因及NPPB、ANKRID1等应激标志物的局部激活一致；边界带心肌细胞可经核膜破裂、染色质DNA泄漏与cGAS-STING-IRF3轴形成局灶性I型干扰素应答集落；铁死亡相关线粒体质量控制（如GPX4的区域性保留或耗竭）增添代谢维度，边界带因而可理解为机械化学生态位。空间组学亦改变对梗死后炎症的解读：炎症细胞作用取决于丰度、时序及进入路径、锚定位置与局部互作伙伴，Trem2hi巨噬细胞与Bhlhe41+单核细胞来源巨噬细胞的功能高度依赖时空语境，CCR2+单核/巨噬细胞经心内膜相关浸润及局部vWF上调提示免疫细胞进入路径不限于边界带或心外膜途径。治疗设计上，应激心肌细胞、POSTNhi成纤维细胞、髓系细胞与血管相关成分在边界带形成局部互作单元，疾病相关靶点可能是空间受限的相互作用状态而非孤立细胞类型或通路；核心未解问题是因果性。AI层面，PILOT等框架利用最优传输比较样本间细胞组成与状态分布，将分析焦点从某类细胞是否更多转向多细胞系统整体是否向高风险重构状态偏移；空间分辨计算分析可识别疾病相关免疫—基质生态位并优选巨噬细胞—成纤维细胞信号互作；大规模血浆蛋白组研究识别出跨独立队列可重复的MI相关蛋白特征（部分呈性别特异性），心脏磁共振（CMR）机器学习、ECG-SMART、特征追踪与影像组学可刻画梗死异质性、微血管阻塞与心肌形变并评估主要不良心血管事件风险，多重成像与病理导向AI可量化局部细胞群落及其空间关系。关键未解问题是AI衍生表征捕捉的是驱动重构的生物学还是仅概括下游损伤负荷。
神经退行性疾病部分以阿尔茨海默病（AD）为代表，指出除淀粉样蛋白β（Aβ）斑块与tau缠结外，相似病理沉积可伴随显著不同的神经元损伤模式、区域易感性与认知衰退，提示疾病进展不仅由总体病理负荷决定，也取决于局部细胞生态系统与调控程序对蛋白病理的应答方式；多组学刻画易感与韧性细胞状态，空间组学将这些状态映射至病理生态位，AI协助重建疾病轨迹并构建临床可解释的疾病表征。
