综述：乳酸代谢 - 表观遗传调控轴：机制解析与治疗转化策略

摘要

代谢重塑和表观遗传修饰是癌症进展中的相互关联的特征。乳酸传统上被认为是有氧糖酵解的最终产物，但现在被认为是一种具有代谢活性的分子，参与肿瘤细胞及其微环境中的信号调节和表观遗传调控。越来越多的证据表明，乳酸代谢影响多种表观遗传调控层面的过程，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA表观转录组调控以及染色质组织。从机制上看，乳酸代谢可能通过改变代谢辅因子的可用性（如S-腺苷甲硫氨酸SAM、α-酮戊二酸α-KG和2-羟基戊二酸2-HG）来影响DNA甲基化，从而调节DNA甲基转移酶（DNMTs）和ten-eleven转位（TET）酶的活性。此外，由p300依赖机制主要介导的乳酸衍生的赖氨酸乳酸化（Kla）成为一种新型组蛋白修饰，将细胞代谢与转录调控联系起来。研究还发现Kla也存在于非组蛋白上，包括一些表观遗传调控因子，这表明乳酸代谢与表观遗传调控之间存在额外的关联。进一步而言，乳酸引起的组蛋白Kla变化可能会影响RNA修饰酶（如METTL3、FTO、ALKBH5和NSUN2）的表达或活性，从而将乳酸代谢与RNA修饰（如N6-甲基腺苷（m⁶A）和5-甲基胞嘧啶（m⁵C））联系起来。乳酸相关的代谢变化还可能影响染色质重塑和可及性。基于这些机制，针对乳酸代谢-表观遗传调控轴的治疗策略（如p300抑制剂、乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂和RNA修饰酶抑制剂）在精准癌症治疗方面具有巨大潜力。本综述批判性地评估了乳酸驱动的表观遗传改变如何动态调节基因表达、染色质可及性和三维基因组结构。我们进一步探讨了乳酸相关表观遗传修饰对肿瘤生物学的情境依赖性影响以及治疗转化面临的挑战。通过剖析当前的机制争议、生理限制和临床转化障碍，我们概述了旨在克服难治性恶性肿瘤的乳酸驱动的染色质动态调控的治疗策略。