在携带 KRASG12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EML4–ALK 融合基因的表达……

摘要

KRAS突变是人类癌症中常见的致癌驱动因素，其中KRAS^G12C变体是肺腺癌的关键靶点。尽管FDA已批准了针对KRAS^G12C的靶向抑制剂，但其临床疗效仍然有限，这一点从试验结果中可以得到证实：这些抑制剂表现出较低的响应率，并且由于基因组改变的产生，肿瘤会逐渐产生耐药性。本研究探讨了在KRAS^G12C驱动的肿瘤中发生EML4–ALK融合并产生耐药性的机制，以及克服这一耐药性的潜在治疗策略。我们的研究发现，联合抑制ALK和KRAS^G12C是一种有效的治疗方法。此外，我们观察到，在持续使用KRAS^G12C抑制剂的情况下，KRAS^G12C/EML4–ALK肿瘤细胞对单药ALK抑制剂仍保持敏感性，这为合理设计的序贯治疗提供了可能。从机制上看，EML4–ALK通过激活野生型RAS来绕过KRAS^G12C的抑制作用，从而为正在临床研究中的多靶点RAS抑制剂开辟了新的治疗途径。

意义：

EML4–ALK融合会导致KRAS^G12C驱动的肺腺癌对KRAS抑制产生耐药性。通过改变抑制剂作用下的致癌信号通路，EML4–ALK形成了一个新的致癌依赖关系，这可以为更有效的治疗策略提供依据。

请参阅Araujo和Skoulidi的相关评论，第2206页

数据获取情况

本研究生成的实验数据可向相应作者索取。所有支持本研究发现的基于患者样本的测序数据均包含在补充表S1中。如需更多数据，可向相应作者提出合理请求，并遵守相关机构和伦理规定。