Cell：血脑屏障不仅是“守门人”，还将保护性蛋白质输送至大脑

我们的大脑受到血脑屏障（BBB）的保护。不过，它不仅仅是一道屏障，还是一个复杂的界面，负责在血液与大脑之间运输特定分子，以维持大脑的健康。

格拉斯通神经疾病研究所等机构的研究人员近日通过小鼠实验，首次绘制了血液中能够穿过血脑屏障进入大脑的蛋白质图谱。

这张发表在《Cell》杂志上的图谱目前已收录92种蛋白质，并为治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病指明了潜在的新策略。

通讯作者、格拉斯通研究所的Andrew Yang博士表示：“一个世纪以来，我们一直将血脑屏障视为一道简单的物理屏障，用于保护大脑免受毒素侵害。”

“我们发现，它其实是一个智能界面，能够从血液中筛选出正确的蛋白质，并将它们输送至大脑中的适当细胞类型。大脑健康依赖于这条精密的分子补给线。”

人体内的多个器官，如肝脏和肾脏，会在不同时间向血液中释放不同的蛋白质。这意味着血浆中的蛋白质组合能够向大脑传递当前身体状况的重要信息。但在血脑屏障的阻隔下，大脑究竟能感知到哪些蛋白质呢？

为了回答这一问题，研究团队希望追踪哪些具体的血浆蛋白会被输送到小鼠的大脑中。但现有方法效率不高，且存在干扰机体生理过程的风险。

他们运用一种新方法对小鼠血液中的全部蛋白质进行标记，并将这些标记蛋白重新注入小鼠的血液循环中。随后，他们检查了脑组织，以确定哪些标记蛋白成功穿过了血脑屏障。

在研究人员追踪的861种蛋白质中，血脑屏障仅允许92种进入大脑。其中大多数蛋白质来自身体的远端部位，尤其是肝脏。这一发现表明，血脑屏障充当着“守门人”的角色，利用特异性受体识别并运输特定的血浆蛋白。

第一作者、格拉斯通研究所的Haoyue Zhou博士表示：“我们将血液中的蛋白质视为从身体远端部位传递信号的信使，而血脑屏障的细胞只会将大脑真正需要的蛋白质运入脑内。”

研究人员还发现，一旦进入大脑，不同的蛋白质会被引导至特定类型的脑细胞，并在那里执行专门的功能。

例如，在肝脏合成的载脂蛋白A1（APOA1）会被运送到大脑，以支持星形胶质细胞。一旦进入大脑，APOA1会激活一条通路，以维持神经元之间的健康连接。此前研究已证实，该通路的失调与阿尔茨海默病风险升高有关。

为了进一步揭示这一机制，研究团队希望了解这种输送系统在疾病状态下会发生什么变化。

人们早就知道，随着阿尔茨海默病的进展，血脑屏障会发生物理性破坏，之后有害蛋白质开始渗入大脑。研究团队发现，其实更早之前就出现了另一个问题。

在阿尔茨海默病小鼠模型中，他们运用标记技术发现，在血脑屏障崩塌之前，它就已停止将APOA1等保护性蛋白质运入大脑。这一变化伴随着神经元连接的退化、行为改变以及该疾病的其他早期征兆。

“在有害蛋白质渗入大脑之前，它就不再让有益蛋白质通过，”Zhou谈到。“来自身体的大脑补给线开始失灵。”

那么，增加APOA1的供应是否能缓解阿尔茨海默病的症状？为了验证这一点，研究人员对一种经过改造能够在肝脏中产生额外APOA1的小鼠模型进行了研究。事实证明，随着更多APOA1穿过血脑屏障进入大脑，这些小鼠表现出的阿尔茨海默病症状也随之减少。

这项研究表明，血脑屏障不仅起到保护屏障的作用，还作为输送系统，将保护性蛋白质从血液中输送到大脑。它的输送功能可能是阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中一个关键的早期失效点。

“阿尔茨海默病可能并非完全始于大脑内部； 它可能始于大脑与身体之间的供应线被切断，”Yang表示。“如果这一推测正确，我们或许能够通过恢复大脑缺少的物质，从大脑外部对抗这种疾病。”

这项研究工作也指出了潜在的治疗策略。一种可能性是促进肝脏等器官合成保护性蛋白质，从而将更多的保护蛋白输送至大脑。另一种则是利用大脑天然的分配系统，将治疗药物直接输送至特定类型的大脑细胞。

“我们非常期待将这张图谱转化为‘由外而内’的阿尔茨海默病新疗法，并开发出新一代的血脑屏障穿梭系统，将强效药物输送至大脑，” Yang谈道。