慢性疼痛在全球范围内高度流行，但其遗传架构尚未得到完全阐明。本研究利用来自三个生物样本库的1,235,695名欧洲血统个体的数据。在一项多维疼痛（multidimensional pain, MP）的荟萃分析全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）中，研究人员鉴定出343个独立基因座，其中92个为新的疼痛关联。性别特异性荟萃分析显示，男性（n=583,066）中存在115个独立基因座（其中12个为新发现），女性（n=241,266）中存在12个基因座（其中2个为新发现）。多组学基因优先化分析突显了490个通过脑特异性和血液特异性调控与MP相关的基因。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析显示，MP与精神疾病、物质使用障碍和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平之间存在因果关联。MP变异还显示出与多种脑影像衍生表型（brain image-derived phenotype, IDP）的多效性关联。这项研究扩展了研究人员对疼痛遗传学及其发病机制的认识，强调了疼痛与多种疾病多效性的重要性，并阐明了其多组学病理生理机制。
研究背景：慢性疼痛在全球高度流行，与高发病率、死亡率和沉重经济负担相关。尽管GWAS已发现超过170个疼痛风险位点，但慢性疼痛仍缺乏临床可用的客观指标；疼痛常与精神、心血管和代谢疾病共病，但这些关联是否具有因果性尚不完全清楚。为此，研究人员利用三个大型生物样本库开展多维疼痛（MP）的GWAS荟萃分析，以期更全面地揭示疼痛的遗传基础，并探索其与多种疾病及脑结构的多效性和因果关系。
研究人员开展了什么研究、得出什么结论：研究人员对Million Veteran Program（MVP）、UK Biobank（UKB）和FinnGen共1,235,695名欧洲血统个体进行荟萃分析，将疼痛强度、疼痛部位数量和基于诊断的疼痛编码整合为MP性状，系统鉴定其遗传位点、效应基因、遗传相关与因果效应，并阐明其多效性架构。该研究显著扩展了疼痛遗传学图谱，提示疼痛与精神疾病、物质使用障碍及炎症标志物共享遗传基础，具有重要的临床转化意义。
主要关键技术方法（250字以内）：研究人员利用MVP、UKB和FinnGen三队列共1,235,695名欧洲血统个体进行样本量加权荟萃分析；用连锁不平衡分数回归（linkage disequilibrium score regression, LDSC）估计遗传相关；用GCTA-COJO、SuSiE和FINEMAP鉴定独立信号并进行精细定位；用基于汇总数据的孟德尔随机化（summary-based Mendelian randomization, SMR）和染色质互作耦联MAGMA（H-MAGMA）整合脑/血液表达、剪接、甲基化和蛋白质数量性状基因座数据开展基因优先化；用基因组结构方程模型（GenomicSEM）进行因子分析；用双向孟德尔随机化（MR）和潜在遗传混杂孟德尔随机化（latent heritable confounder Mendelian randomization, LHC-MR）评估因果效应；用因果混合模型（MiXeR）估计多基因重叠；并在BioVU和PMBB两个独立生物样本库开展全表型组关联研究（phenome-wide association study, PheWAS）和实验室指标关联研究（lab-wide association study, LabWAS）。
研究结果：
全基因组关联分析：主荟萃分析共发现20,242个全基因组显著（genome-wide significant, GWS）关联，对应343个独立基因座，其中92个为新的疼痛关联，43个位于蛋白编码基因内；仅纳入MVP和UKB的次级分析识别出212个独立基因座。SNP遗传力（h
2）总体为0.05，次级分析为0.07。性别分层分析发现男性115个独立基因座（12个为新信号），女性12个独立基因座（2个为新信号）。性别差异分析显示42个GWS位点，但多数可能反映队列结构而非真实生物学差异。
基因优先化：通过多组学整合分析，研究人员共识别出490个与MP相关的基因；其中43个新蛋白编码疼痛位点中，7个获得至少三条功能证据支持，15个获得至少两条证据支持。MAGMA富集分析显示MP相关变异富集于突触功能、体树突区室、神经元调控与发育以及轴突发育等通路。
评估MP状况的因子模型：在基因组结构方程模型框架内进行验证性因子分析（confirmatory factor analysis, CFA）显示，疼痛强度同时载荷于一般疼痛因子和肌肉骨骼疼痛因子时模型拟合显著更优；一般疼痛因子解释疼痛强度57.14%的遗传方差，肌肉骨骼疼痛因子解释6.80%。
与复杂疾病性状和脑结构的遗传相关：LDSC分析显示，MP经Bonferroni校正后与80个复杂性状中的59个存在显著遗传相关，包括11个精神性状、10个物质使用相关表型、C反应蛋白（CRP）、失眠、人体测量/代谢性状以及多类用药表型。性别分层分析中，女性与男性分别有59个和57个性状与MP显著遗传相关。此外，MP与40个脑影像衍生表型（IDP）显著遗传相关，其中以皮层面积相关IDP为主。
潜在因果遗传效应：双向MR分析显示，MP与7个精神性状、吸烟开始、腰围和受教育程度存在双向因果效应；MP对物质使用障碍（包括酒精、大麻、阿片和烟草）、注意缺陷/多动障碍、失眠和CRP水平呈正向因果效应。在脑结构方面，三个皮层面积IDP对MP存在显著负向因果效应，提示较低皮层表面积可能增加疼痛风险。
MP的多基因多效性：MiXeR估计MP约有11,262个因果变异。失眠、重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）、创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）和神经质与MP共享大量因果变异，共享比例达81.26%–93.09%；CRP与MP的遗传重叠最低，仅约20.93%，但共享变异中97.76%效应方向一致。
MP的表型和生物标志物多效性：在BioVU和PMBB两个独立队列中进行的PheWAS荟萃分析显示，MP多基因评分（polygenic score, PGS）与202个其他表型相关，包括急性疼痛、背痛、头痛、情绪障碍、抑郁、烟草使用障碍和PTSD等。LabWAS分析识别出45个与MP-PGS显著相关的实验室生物标志物，其中与CRP水平升高显著相关，并发现与多种免疫和代谢生物标志物的关联。
讨论与结论：讨论部分指出，16p13.3区域WDR90和DNM1等基因的转录、甲基化和蛋白质证据提示中心粒稳定性、轴突运输和突触囊泡循环可能参与慢性疼痛病理；性别分层信号可能主要反映生物样本库间样本结构差异；MR和MiXeR结果共同支持MP与精神疾病、物质使用障碍、CRP及皮层面积之间的关联。研究局限包括仅纳入欧洲血统个体以及各队列疼痛表型存在异质性，但敏感性分析表明结果具有一致性。研究结论：慢性疼痛因疼痛耐受差异、疼痛评估方法不同以及慢性疼痛治疗影响而高度可变。本研究结果阐明了疼痛的多维遗传基础，揭示了涉及中心粒稳定性、轴突运输、突触囊泡回收、脑结构和炎症的新生物学，并强调大规模GWAS在疼痛相关性状生物标志物开发和风险分层中的重要作用。
