基于全球四大队列验证临床肥胖与临床前肥胖诊断框架：多人体测量指标联合定义对肥胖分类、10年进展及全因死亡风险的影响

2025年，一个《柳叶刀》委员会提出将临床肥胖（clinical obesity，以脂肪过多相关器官功能障碍为定义）与临床前肥胖（preclinical obesity，以脂肪过多但功能保留为定义）加以区分，并建议在体重指数（BMI）之外使用人体测量学指标以确认肥胖状态。本研究基于中国、英国、美国和西班牙四个队列共844,108名成年人，报告该框架与传统基于BMI分类在患病率、发病率和死亡率数据上的比较表现。在BMI基础上补充腰围（WC）与腰高比（WHtR）数据后显示，仅用BMI会在各队列中高估1.2–3.1%参与者的肥胖状态、低估5.2–8.6%参与者的肥胖状态。与基于BMI的分类相比，联合人体测量学定义使总肥胖患病率增加3.3–7.4%。临床肥胖占全部肥胖的22.7–31.3%，总体人群患病率为5.6–10.9%。基线时处于临床前肥胖的个体中，有相当大比例（77.4%至91.3%之间）在10年内未进展为临床肥胖。死亡风险升高与联合人体测量学定义的肥胖相关，而与仅基于BMI的肥胖无关。临床肥胖与显著更高的全因死亡率相关（风险比1.69，95%置信区间1.64–1.73），而临床前肥胖仅带来轻度风险（1.19，1.14–1.24）。这些发现支持全球采纳该《柳叶刀》委员会诊断框架，以改善肥胖诊疗与政策。

研究背景与问题

医学诊断通常以器官功能障碍的客观征象为依据界定疾病，而肥胖的健康影响长期以来主要借助体重指数（BMI）这一体型替代指标并结合肥胖相关合并症来评估，该方式提供的是一种总体健康不良的聚合测度，而非疾病特异性诊断。缺乏以临床为基础的统一定义，阻碍了肥胖作为一种独立疾病获得认可，并造成诊疗缺口、预防不一致、资源错配与持续存在的污名化。2025年，《柳叶刀糖尿病与内分泌学》的一个委员会提出新诊断框架，区分临床肥胖（脂肪过多损害器官功能或日常活动）与临床前肥胖（脂肪增加且健康风险升高，但器官与全身功能保留），并建议在BMI之外补充腰围（WC）、腰高比（WHtR）或双能X射线吸收法脂肪定量。然而该框架的临床意义仍不确定：尚不清楚补充人体测量学指标相对于单用BMI会在多大程度上改变肥胖分类，临床肥胖与临床前肥胖的区分是否捕捉到真正不同的健康状态，临床前肥胖的自然史（包括其稳定性或向临床肥胖进展的程度）也缺乏刻画，且这些分类与预后在各人群和医疗环境中是否具有一致关联尚未确立。

研究开展与结论及意义

研究人员利用中国开滦研究、英国生物银行（UKB）、美国All of Us研究计划（AoU）和西班牙SIDIAP数据库四个大型队列共844,108名成年人，评估该委员会提出的诊断框架在肥胖分类、临床与临床前肥胖的分布及纵向病程、以及与死亡率关联方面的表现。结论显示：单用BMI会同时高估和低估肥胖且不能可靠区分死亡风险升高者；联合人体测量学定义（CAD-obesity）提高肥胖检出并与死亡风险相关；临床肥胖与临床前肥胖构成两个患病率较高且死亡风险显著不同的亚组，前者全因死亡风险显著更高，后者仅有轻度超额风险，且大多数临床前肥胖个体十年内不进展。研究意义在于为区分临床与临床前肥胖的临床效用与预后重要性提供多国证据，支持该分类方案用于指导诊疗与卫生政策的全球适用性。

主要关键技术方法

研究为基于人群的多国研究，分析四个大型成人队列数据：中国开滦研究（n=137,795）、英国生物银行（n=436,203）、美国All of Us研究计划（n=218,841）和西班牙SIDIAP数据库（n=51,269），纳入18–74岁、基线无卒中、心肌梗死和癌症且具备人体测量学与器官功能障碍数据的参与者。采用多链方程多重插补处理缺失数据；采用归因分数（AF）法在人群水平估计器官功能障碍归因于肥胖的比例，AF=(HR−1)/HR，其中风险比（HR）由Cox比例风险模型校正混杂因素后得出；采用Kaplan–Meier法估计累积发病率；采用Cox比例风险模型评估肥胖亚型与死亡率的关联，并以固定效应荟萃分析合并各队列HR；另进行限制性立方样条分析及按年龄、性别、吸烟状态的分层分析等稳健性检验。统计分析使用SAS v.9.4与R v.4.4.2。

研究结果

多人体测量学定义肥胖：基于BMI单独分类在四个队列中均同时造成肥胖的过度识别与识别不足。仅由BMI判定为肥胖但无WC或WHtR升高者的比例分别为开滦3.1%、UKB 1.9%、AoU 1.9%、SIDIAP 1.2%；而BMI定义为超重者中分别有6.6%、5.2%、7.5%、8.6%同时满足WC与WHtR的肥胖水平脂肪过多标准。采用CAD-obesity后，总肥胖患病率由17.8%升至21.3%（开滦）、24.0%升至27.3%（UKB）、42.5%升至48.1%（AoU）、18.7%升至26.1%（SIDIAP），净增幅分别为中国3.5%、英国3.3%、美国5.6%、西班牙7.4%。

临床与临床前分类：临床肥胖定义为CAD-obesity伴委员会18项成人诊断标准中至少一项（涵盖心血管、呼吸、代谢、肝脏、肾脏、神经、肌肉骨骼、生殖、泌尿及淋巴系统功能障碍与日常活动受限）。由于共存器官功能障碍不能均归因于肥胖，研究人员采用AF法校正。CAD-obesity者中器官功能障碍的粗患病率为56.7%（AoU）至75.3%（UKB）；各队列AF值分别为0.383、0.405、0.401、0.517。AF校正后临床肥胖占全部肥胖的比例为26.3%（开滦）、30.5%（UKB）、22.7%（AoU）、31.3%（SIDIAP）；无任何可检出器官功能障碍者（临床前肥胖最低估计）为24.7%（UKB）至43.3%（AoU），临床前肥胖最高估计为68.7%（SIDIAP）至77.3%（AoU）。AF校正后临床肥胖在全人群中的患病率为5.6%（开滦）、8.3%（UKB）、10.9%（AoU）、8.2%（SIDIAP）。仅限九个共同可得指标的敏感性分析结果高度一致。

临床前肥胖的十年稳定性：在基线CAD-obesity但无器官功能障碍者中，AF校正后10年临床肥胖累积发病率为21.2%（开滦）、8.7%（UKB）、22.6%（SIDIAP），AoU因随访较短仅计算4年发病率为8.5%。约70–90%的临床前肥胖个体十年内保持稳定，男女发病率相似，限制于九项指标的敏感性分析结果相近。

单用BMI无超额死亡：与无超重或肥胖者相比，BMI定义超重或肥胖但无CAD-obesity者全因死亡风险更低（合并HR分别为0.88[95% CI 0.86–0.90]与0.93[0.86–0.99]）；而CAD-obesity者无论BMI处于超重还是肥胖范围，死亡风险均显著轻度升高（合并HR分别为1.06[1.03–1.10]与1.07[1.05–1.10]）。UKB病因别死亡分析显示，无CAD-obesity的BMI超重或肥胖与心血管死亡、肥胖相关癌症死亡及其联合终点风险升高无关，而CAD-obesity与更高风险相关。排除随访前5年死亡、限制于无缺失变量者及按吸烟状态分层的分析均支持结果稳健。

临床肥胖死亡率更高：按四组分类分析显示，临床肥胖与显著更高的死亡风险相关（合并HR 1.69，95% CI 1.64–1.73），临床前肥胖仅为轻度关联（合并HR 1.19，95% CI 1.14–1.24），各队列估计方向一致。排除随访前2年或5年死亡、或将腰臀比纳入诊断指标均未实质性改变关联。临床肥胖与死亡的关联在女性和60岁以下人群中更强（交互作用P<0.001）。八组分析显示，在由器官功能障碍与CAD-obesity定义的组别中，BMI定义肥胖几乎不带来额外风险，而CAD-obesity与持续更高的死亡风险相关，最高风险见于同时具备CAD-obesity与器官功能障碍者（即临床肥胖）。UKB病因别分析中临床肥胖效应量普遍强于全因死亡，临床前肥胖风险升高但持续较低。

WHtR切点的内部评估：BMI与WHtR关系在各队列间大致一致（Pearson r≥0.64）。线性回归显示传统WHtR切点0.50约对应BMI超重阈值，而对应BMI肥胖阈值的WHtR一般高于0.55（四队列为0.55至0.60）。限制性立方样条显示死亡风险约在WHtR 0.55处开始上升；WHtR介于0.50与种族特异性阈值之间者无超额死亡风险（合并HR 0.99，95% CI 0.97–1.02），高于种族特异性阈值者风险更高（合并HR 1.21，95% CI 1.18–1.24）。若以0.50替代种族特异性阈值，各队列符合WHtR肥胖标准者比例大幅增加（开滦59.2%对18.3%；UKB 66.7%对27.2%；AoU 74.3%对48.8%；SIDIAP 71.1%对33.3%）；纳入肥胖确认定义后，仅由0.50阈值判定者无超额死亡（合并HR 1.00，95% CI 0.96–1.03），而满足种族特异性阈值者死亡风险更高（合并HR 1.20，95% CI 1.18–1.22）。

讨论与结论

讨论指出，这是首个大规模多国研究，全面评估该委员会诊断框架相对于广泛使用的BMI分类的表现。既往研究多考察框架的单个组成部分，缺乏整合评估与纵向随访。研究发现BMI单独分类既过度识别又识别不足肥胖，且不能可靠区分死亡风险升高者，支持在BMI之外使用互补人体测量学指标。BMI误分类在人口大国可影响数千万人，具有公共卫生意义。联合定义的效果关键取决于操作化方式：既往美国队列研究报告该框架大幅提高肥胖患病率，差异主要源于人体测量学切点选择及未完全遵循框架建议，如在全BMI范围（含正常BMI）使用单一0.50切点，可能将正常体重而局部腹部脂肪增多者（如脂肪营养不良）归为肥胖；委员会保留BMI作为初筛工具，本研究将评估限于传统BMI超重与肥胖范围。采用种族特异性肥胖水平WC与WHtR阈值后，0.50约对应超重阈值，而对应肥胖阈值与死亡风险上升的WHtR一般在0.55及以上，人体测量学与死亡分析的一致性支持使用更高WHtR阈值。框架有意不保留超重作为独立中间风险类别，而将符合附加人体测量学标准的超重者纳入肥胖定义；数据支持这一做法：符合CAD-obesity的超重者死亡风险与符合CAD-obesity的肥胖者相当，而不符合者无超额风险甚至低于正常BMI者。全球约15亿成人按BMI被归为超重，但并非全部应被视为风险升高，选择性重分类可为个体诊疗、卫生政策与资源配置提供有临床意义的基础。关于临床肥胖诊断需进一步确立可合理归因于脂肪过多的器官功能障碍，因为共存不足以推断因果；既往多数框架应用未考虑替代病因，可能高估临床肥胖患病率与发病率。AF校正虽不能在个体水平确立因果，但可减少系统性过度归因；一项采用不同校正方法的美国研究估计临床肥胖患病率为9.7%，与AoU经AF校正后的10.9%接近。纵向与死亡分析支持临床与临床前肥胖的区分：70–90%临床前肥胖者十年内不进展，临床肥胖与显著更高的全因及肥胖相关死亡相关，而临床前肥胖仅轻度超额风险，二者在临床特征与预后意义上均不同，为个体化、比例适当的诊疗提供基础：临床前肥胖主要采取预防性策略，临床肥胖则需更强化的治疗与优先可及性。该区分不意味着不治疗临床前肥胖，诊断分类与治疗资格不应混同，类似糖尿病前期与糖尿病、腺瘤性息肉与癌的区分。局限性包括回顾性设计及依赖电子健康记录（EHR）数据可能限制诊断精度并引入队列间变异；器官功能障碍基于行政编码而非标准化临床评估，且并非所有18项指标在各队列均可得，可能导致特定器官疾病亚型的低估或误分类，开滦队列较高的临床肥胖观察发病率可能反映更频繁（每两年一次）的临床评估；AF法无法在个体水平确定归因，未来需以前瞻性、临床裁定诊断的研究加以完善。尽管如此，地理与人口学多样队列间结果的一致性增强了该框架的稳健性、可推广性与临床相关性。

研究结论：单用BMI在相当比例个体中误分类肥胖，既高估又低估脂肪过多的临床相关性，且不能有意义地区分更高的死亡风险。将其他人体测量学指标（如WHtR与WC）及反映器官功能的临床标准整合为多标准框架，可改善肥胖检出并使诊断更贴近真实疾病状态。临床肥胖与临床前肥胖代表两个不同且常见的亚组，死亡风险差异显著。本研究证明区分临床与临床前肥胖的临床效用与预后重要性，并支持该分类方案在指导诊疗与卫生政策方面的全球适用性。