基因组结构方程模型揭示精神分裂症的异质性：认知与教育结果的遗传分化

本研究针对精神分裂症(SCZ)与教育程度(EA)间存在的遗传相关性悖论（即SCZ多基因评分(PGS)与较低智商(IQ)相关，却与较高EA呈正相关），通过基因组结构方程建模(Genomic SEM)对SCZ和双相情感障碍(BD)的GWAS汇总统计进行潜在变量分析，成功分离出SCZ特异性遗传位点(SZspecific)和精神病性障碍共享位点(PSYshared)。结果揭示SZspecific与EA负相关(rg=-0.06)而PSYshared与EA正相关(rg=0.11)，UK Biobank队列PGS分析和孟德尔随机化(MR)进一步验证了这一分化关系，表明SCZ遗传异质性可通过遗传解剖解析，为精神病学分类提供新视角。

在精神疾病研究领域，精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）始终是困扰科学家和临床医生的重大难题。这种疾病不仅导致患者失去高达73%的健康生命年，其就业率低至10%，且发病高峰正处于人生黄金期的20-30岁，给患者、家庭和社会带来沉重负担。更令人困惑的是，尽管临床观察发现精神分裂症患者的教育程度（Educational Attainment, EA）普遍较低，但大规模基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）却反复显示SCZ多基因评分（Polygenic Score, PGS）与较高教育年限存在正相关。这一悖论如同迷雾般笼罩着精神病遗传学领域，其背后可能隐藏着SCZ与双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）之间复杂的遗传共享关系。正是为了拨开这层迷雾，研究人员开展了一项开创性研究，通过前沿的遗传统计方法深入剖析精神分裂症的遗传异质性，相关成果发表在精神病学顶级期刊《Molecular Psychiatry》上。

为了解开这个科学谜题，研究团队运用了多项尖端技术方法。他们首先利用基因组结构方程建模（Genomic Structural Equation Modelling, Genomic SEM）对SCZ和BD的GWAS汇总统计进行潜在变量分析，通过"GWAS-by-减法"（GWAS-by-subtraction）成功分离出SCZ特异性遗传成分（SZ_specific）和SCZ-BD共享成分（PSY_shared）。研究纳入了UK Biobank队列的381,688名参与者数据，采用MegaPRS方法构建多基因评分，并通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析检验因果关联。此外，还利用FUMA平台进行基因集富集分析，全面解析不同遗传成分的功能特征。

GWAS-by-subtraction分析结果

通过Genomic SEM模型，研究人员成功识别出63个与SZ_specific相关的独立单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）和78个与PSY_shared相关的SNP。模型显示，SZ_specific成分解释了精神分裂症53.9%的遗传变异，而PSY_shared成分解释了剩余46.1%。这一发现首次从遗传学角度量化了SCZ中疾病特异性与共享性成分的相对贡献。

遗传相关性分析结果

遗传相关性分析揭示了截然不同的模式：SCZ和SZ_specific均与IQ呈负相关（rg=-0.22和-0.24），而与BD和PSY_shared的相关性较弱（rg=-0.07）。更重要的是，虽然SCZ整体与EA无显著相关（rg=0.01），但细分后发现SZ_specific与EA负相关（rg=-0.06），而PSY_shared与EA正相关（rg=0.11）。这一发现完美解释了长期存在的遗传悖论。

多基因评分分析结果

在UK Biobank队列中，PGS分析进一步验证了上述发现。SCZ特异性PGS（SZ_specific-PGS）与EA呈负相关（β=-0.13），而共享成分PGS（PSY_shared-PGS）与EA正相关（β=0.14）。在流体智力测试中，所有精神病性障碍PGS均与较低得分相关，但效应大小呈现梯度变化：SCZ-PGS影响最大（β=-0.16），其次是SZ_specific-PGS（β=-0.09），PSY_shared-PGS（β=-0.08）和BD-PGS（β=-0.07）影响相对较小。

功能特征分析结果

基因表达分析显示，PSY_shared相关基因在皮质区域（尤其是前额叶皮层）表达最丰富，主要富集于突触信号通路。而SZ_specific相关基因不仅在皮质区域表达，在皮质下区域（如海马和尾状核）也呈现相似表达水平，提示其可能涉及更广泛的神经发育过程。

孟德尔随机化分析结果

MR分析为这些关联提供了因果推断支持。PSY_shared与EA存在双向正相关关系，而SZ_specific对EA主要呈现负向影响。在IQ方面，SCZ和SZ_specific均与较低认知表现存在显著负向因果关系，而BD和PSY_shared与IQ无显著关联。

研究结论与讨论部分强调，这项工作通过遗传学方法成功解析了精神分裂症的异质性，支持存在两种可能的疾病通路：一种与双相情感障碍共享，另一种则具有更强的神经认知影响。这一发现对精神病学分类体系具有深远意义，挑战了传统的Kraepelin二分法（Kraepelinian dichotomy）。研究表明，精神分裂症中可能包含一个类似神经发育障碍的组分（表现为认知损害和阴性症状）和一个与双相情感障碍病因更相似的组分。这种遗传异质性的解析为未来开发更具针对性的治疗策略奠定了基础，特别是对于那些携带不同遗传风险特征的患者亚群。

值得注意的是，SZ_specific遗传成分与海马功能的相关性为理解精神分裂症的认知症状提供了新线索。越来越多的证据表明，海马中的兴奋/抑制失衡可能是精神分裂症多种症状的关键驱动因素，特别是在携带22q11.2缺失（22q11.2 deletion）等强遗传风险因子的个体中尤为明显。

这项研究的创新之处在于将基因组结构方程建模应用于精神病遗传学领域，通过遗传解剖揭示了表型背后的生物学复杂性。尽管当前精神病学诊断仍基于症状而非生物学基础，但这类研究为最终实现基于生物学标志物的精准精神病学迈出了重要一步。未来研究需要在更多样化和深度表型队列中验证这些遗传成分的临床意义，从而为理解精神分裂症的病因机制和改善患者预后开辟新的途径。