阿美替尼联合阿帕替尼对比阿美替尼单药一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌：一项随机、多中心、II期临床试验（ATTENTION研究）

本研究针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗需求，开展了阿美替尼（第三代EGFR-TKI）联合阿帕替尼（VEGFR抑制剂）对比阿美替尼单药的随机对照试验。结果显示，联合方案显著提升18个月无进展生存率（74% vs. 50%）并延长中位无进展生存期（NR vs. 20.1个月），且安全性可控。该研究为EGFR突变晚期NSCLC提供了一种高效、无化疗、无输液的潜在一线治疗新选择。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大多数。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC的一个重要亚型，尤其在亚洲人群中较为常见。针对EGFR突变的晚期NSCLC，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已显示出显著疗效，第三代EGFR-TKIs已成为首选的一线治疗方案。然而，尽管EGFR靶向药物不断研发，基于第三代EGFR-TKIs的一线联合治疗策略仍是研究的热点领域。虽然已有研究显示在第三代EGFR-TKI基础上联合化疗、amivantamab或ramucirumab可延缓疾病复发，但这些方案常伴随严重不良反应或需要静脉给药，可能导致治疗中断和/或依从性降低，从而限制其临床可行性。此前多项随机对照试验报告，将抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗和阿帕替尼）与第一代EGFR-TKIs（如厄洛替尼和吉非替尼）联合使用可带来显著的无进展生存期（PFS）获益，表明在联合治疗中纳入抗血管生成药物是可行的。阿美替尼作为一种第三代EGFR-TKI，已在中国获批用于晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。为了评估阿美替尼联合阿帕替尼在未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，研究人员开展了ATTENTION研究。该研究结果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

本研究主要采用了随机、多中心、开放标签的II期临床试验设计。关键方法包括：1) 使用分层区组随机化将患者分配至联合治疗组（阿美替尼+阿帕替尼）或单药组（阿美替尼）；2) 通过PCR或NGS对基线肿瘤组织或血浆样本进行EGFR突变状态检测；3) 依据RECIST 1.1标准进行肿瘤评估；4) 采用CTCAE 4.0标准评估治疗相关不良事件；5) 对部分患者基线样本进行多基因NGS或PCR检测以探索生物标志物（如TP53突变）。

患者特征

从2021年6月至2022年11月，共104例患者入组并随机分组。患者中位年龄为60岁，大多数为腺癌（95%）、IV期疾病（95%），ECOG评分为1（87%）。26例（25%）患者存在中枢神经系统（CNS）转移。EGFR突变类型包括外显子19缺失（48%）、L858R突变（48%）及其他敏感突变（4%）。两组基线特征均衡。

疗效

中位随访19.4个月时，联合治疗组在18个月PFS率（74% vs. 50%, P=0.036）和中位PFS（未达到[NR] vs. 20.1个月，风险比[HR]=0.41, P=0.017）方面均优于单药组。确认的客观缓解率（ORR）在联合组也更高（79% vs. 59%, P=0.024）。亚组分析显示，联合治疗的PFS获益在大多数亚组中一致，尤其在男性患者和TP53突变患者中更为显著。针对COVID-19相关停药进行的敏感性分析证实结论稳健。

安全性

联合治疗组与单药组相比，任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为91%和76%，≥3级TRAEs发生率分别为38%和27%。联合组常见的≥3级TRAEs包括高血压（11%）和血小板计数降低（9%）。未观察到4-5级TRAEs。联合方案的安全性总体可控。

TP53突变与治疗效果

探索性生物标志物分析显示，TP53是最常见的突变抑癌基因（52%），其突变与较差的PFS相关。在TP53突变患者中，联合治疗显著改善了PFS。这表明TP53突变可能是从抗血管生成药物联合EGFR-TKI治疗中获益的预测性生物标志物。

ATTENTION研究证实，在未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，阿美替尼联合阿帕替尼相比阿美替尼单药，能显著提高18个月PFS率并延长中位PFS，且未增加严重毒性反应。联合方案显示出对CNS转移患者的有效疾病控制，并具有无化疗、无输液的特点。探索性分析提示TP53突变患者可能从联合治疗中获益更多。该研究为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗提供了一种有前景的新策略。其疗效与安全性特征支持后续开展III期临床试验进一步验证。