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神经元内部产生的蛋白质在老年时会加速积累并扩散到其他脑细胞——这可能是神经系统疾病的潜在根源。
随着年龄增长，我们大脑中的神经连接开始减少——神经科学家还不确定原因。
然而，越来越明显的是，突触（大脑思考、学习和记忆能力的核心，具有灵活和适应性的中继站）的丧失，是导致老年人认知能力下降和痴呆症加剧的关键因素。
现在，在Knight脑弹性计划的支持下，研究人员发现了一些线索，这些线索可能将突触丢失与大脑衰老的另一个标志联系起来：脑细胞分解和回收受损蛋白质的能力下降。
该研究于 2026 年 1 月 21 日发表在 《Nature》杂志上， 研究 表明突触蛋白特别容易受到这种与年龄相关的“垃圾处理”问题的影响：在老年时期，突触蛋白分解得更慢，更容易堆积成神经退行性疾病特有的缠结的蛋白质团块，并且更容易进入 小胶质细胞（一种负责清除受损突触的免疫细胞）。
该研究的主要作者、斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系讲师Ian Guldner表示，这些发现是一系列发现中的最新成果，表明大脑废物管理系统、小胶质细胞和神经退行性疾病之间存在新的联系，并且可能为人类大脑衰老和神经退行性疾病提供新的见解。
“我们知道，随着年龄增长，人脑的认知功能和突触密度都会下降。我们也发现，小胶质细胞的功能会随着年龄增长而逐渐减弱。如果小胶质细胞吸收了突触中受损的蛋白质，就可能导致小胶质细胞不堪重负，进而导致其功能失调。总的来说，这将对大脑健康产生不利影响，”Guldner说道。他是斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系主任、DH Chen教授Tony Wyss-Coray实验室的研究员，也是这项研究的资深作者。
这些新成果来自一项旨在了解神经元蛋白质生命周期及其随年龄变化的更广泛项目，该项目是与斯坦福大学人文与科学学院的贝克家族萨拉凡化学与环境医学研究所所长兼安妮·T·和罗伯特·M·巴斯教授Carolyn Bertozzi合作的一部分。
受 Bertozzi 在生物正交化学领域获得诺贝尔奖的启发，Guldner 和他的团队利用 工程化的追踪蛋白，开发了一种两步标记过程。
首先，他们对一种酶进行了基因改造，这种酶能够帮助蛋白质合成过程中添加氨基酸（蛋白质的组成单元）。其次，他们合成了一种自然界中不存在的新型氨基酸，并为其添加了一个特殊的标签。这种改造后的酶能够只与这个带有标签的氨基酸结合，然后将其运送到新合成的蛋白质上，从而给蛋白质贴上标签。
研究团队利用这一过程来测量神经元蛋白质的寿命，探究新蛋白质在大脑中通常能存活多久，之后才会被分解并回收利用。
研究人员还可以探究这些蛋白质生命周期在小鼠生命周期的不同阶段会发生怎样的变化：青年期（4 周）、中年期（12 个月）和老年期（24 个月）。
他们发现，与年轻和中年小鼠相比，老年小鼠平均需要两倍的时间才能分解蛋白质进行回收利用——这表明蛋白质平衡系统正在显著衰退。
研究小组发现，老年小鼠体内的蛋白质更容易聚集形成斑块状聚集体，这可能与许多神经退行性疾病中此类细胞垃圾的积累有关。
Guldner 推测，这两个发现可能有关联：或许蛋白质需要很长时间才能回收利用，正是因为它们聚集形成了一种更难被分解和处理的形式。
该研究还揭示了为什么突触是神经退行性疾病最先受损的部位之一。
研究发现，由于一些尚未明确的原因，突触蛋白比其他神经元蛋白更容易在老年时期缓慢降解。而且，这些长效的突触蛋白也比其他蛋白更容易扩散到小胶质细胞中，而小胶质细胞在突触修剪中的作用被认为是阿尔茨海默病和神经退行性疾病的关键诱因。
在小胶质细胞中，许多突触蛋白最终进入溶酶体，溶酶体是细胞内分解蛋白质和其他物质的机器。
这与越来越多的研究结果相符，这些研究将 溶酶体功能障碍与神经退行性疾病联系起来。该团队与Monther Abu-Remaileh的实验室合作开展了这项新研究。
总的来说，这些发现可能有助于形成一种新的观点，即神经退行性疾病与大脑中废物处理失败密切相关：当细胞无法再有效地分解受损蛋白质时，这些蛋白质就会形成大量垃圾，积聚在神经元和小胶质细胞中，从而可能破坏它们的正常功能。
一个悬而未决的问题是，为什么突触蛋白似乎特别容易受到这种破坏的影响，以及这是否有助于解释为什么突触是神经退行性疾病的首批受害者之一。
“我们最初并非着眼于专门研究突触，而是想探究随着年龄增长，神经元整体健康和功能下降的机制，”Guldner说。“我们只是碰巧发现突触蛋白特别容易出现分解减缓和聚集的情况。”
Guldner表示，未来研究的另一个问题是确定受损的神经元蛋白对小胶质细胞的功能和健康有何影响，以及——由于小胶质细胞在修剪受损或不再需要的突触方面发挥着重要作用——这对突触丢失和认知能力下降可能造成什么后果。
这项研究也可能为一些更直接的临床应用奠定基础：利用他们的标记方法追踪神经元蛋白在脑外的运动，从而在蛋白质回收开始出现问题时提供有价值的预警信号。
“如果我们能够利用我们的系统来研究衰老和疾病期间血液中神经元衍生的蛋白质，我们就有可能发现大脑健康的新生物标志物，”Guldner说——这可能有助于医生比以前更早地发现阿尔茨海默病和其他疾病。
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