Nature子刊：CTC细胞簇增强了三阴性乳腺癌的转移能力

肿瘤细胞的转移扩散仍是癌症相关死亡的主要原因。循环肿瘤细胞（CTC）代表转移的中间阶段，它们以单个细胞或细胞簇的形式在血液中游走。

近日，贝勒医学院的研究人员揭示了三阴性乳腺癌（TNBC）细胞如何增强其转移能力。这项研究成果于2月6日发表在《Nature Communications》杂志上，为开发转移性TNBC患者的临床干预措施提供了新思路。

之前的研究发现，与单个细胞相比，成簇的CTC更容易形成新的肿瘤。细胞簇具有更强的存活能力，也更容易在新器官中定植。

上皮细胞黏附连接（AJ）蛋白通常介导稳定的细胞间相互作用，但在高度侵袭性的TNBC中，这些蛋白质常常丢失，这就引出了一个问题：这类肿瘤的CTC是如何形成细胞簇的？

研究人员将TNBC细胞与非TNBC细胞以及转移性和非转移性乳腺癌进行了对比。“当我们分析数据时，细胞外基质成分尤为突出，特别是透明质酸（HA），”共同第一作者Georg Bobkov博士说道。

细胞外基质就像细胞周围的一层“粘性外衣”。它是由蛋白质、碳水化合物和水组成的复杂结构，既充当细胞间的“支架”，又起到“粘合剂”的作用。

利用肿瘤转移小鼠模型及患者血液样本，研究人员分离出CTC细胞簇，发现TNBC细胞会产生大量透明质酸，并将其包裹在自身表面。这种透明质酸包裹层由HAS2酶产生，而TNBC细胞会异常高水平地表达HAS2酶。

共同第一作者Khushali Patel博士解释说：“当我们去除CTC表面的透明质酸后，细胞簇就无法保持聚集状态。我们还发现透明质酸与细胞表面蛋白CD44相互作用。若缺乏CD44，透明质酸就无法呈现在细胞表面，细胞也就无法聚集。”

透明质酸与CD44结合后，另一组称为桥粒的蛋白质会进一步稳定它们的相互作用。这使得细胞能够形成牢固的簇状结构，在血液中流动时能够承受剪切应力而几乎不受损伤。癌细胞聚集在一起时受到保护，这增强了它们扩散到其他器官的能力。

研究人员发现，基于透明质酸的聚集成簇还有另一个优势。与黏附连接介导的刚性聚集不同，透明质酸介导的细胞聚集更具柔韧性，这在某些情况下很有优势。

“之前的研究发现，当CTC细胞簇穿过毛细血管时，它们会以单细胞队列的形式移动，细胞之间保持接触。在穿过毛细血管后，它们会重新聚集。我们的研究结果解释了这种现象。透明质酸介导的细胞聚集具有柔韧性，使得CTC细胞簇在穿过狭窄通道时能够暂时解体，随后又重新组装，”Bobkov谈道。

透明质酸介导的聚集成簇为CTC提供了另一项优势。“细胞簇中的一些免疫细胞（如中性粒细胞）可以保护CTC，但我们并不清楚细胞簇是如何捕获中性粒细胞的，”Patel说。“中性粒细胞表面表达CD44，而细胞簇上的透明质酸可以与CD44结合，从而捕获它们。”

尽管还需要更多研究，但研究人员认为这项发现为三阴性乳腺癌的治疗开辟了新途径。

通讯作者、贝勒医学院的Chonghui Cheng教授表示：“一种思路是通过阻止透明质酸与CD44结合来预防CTC细胞簇的形成或使其解聚，这有望防止或减少癌症转移。”

“在胶质母细胞瘤、前列腺癌和胰腺癌中，我们也发现了透明质酸-CD44介导的聚集成簇，因此未来开发的疗法有望使其他转移性癌症患者受益。”