研究背景与意义
全球范围内高龄人口数量持续增长，预计到205年百岁老人将达到近400万。百岁老人作为成功衰老的典范，表现出显著的寿命延长和疾病压缩现象，是研究健康衰老机制的理想人群。随着蛋白质组学技术的发展，特别是基于质谱、适配体（SomaScan）和邻近延伸（Olink）等分析平台的进步，使得大规模血液蛋白质组表征成为可能。本研究利用SWISS100队列，首次采用Olink邻近延伸技术对百岁老人血浆中的720种炎症和心血管代谢相关蛋白进行系统分析。
研究设计与人群特征
研究纳入了134名参与者，包括40名健康中年人（平均41岁）、55名住院老年患者（平均86岁）和39名百岁老人（平均101岁）。所有样本均按照统一标准进行采集、运输和处理，确保了数据质量。值得注意的是，百岁老人组中女性比例显著较高（85%），这与全球百岁老人的性别分布特征一致。
差异表达蛋白的发现
通过方差分析（ANOVA），研究共鉴定出583个在不同年龄组间差异表达的蛋白质（DEPs）。其中500个蛋白质在百岁老人与健康中年人之间存在显著差异，163个蛋白质在百岁老人与住院老年患者之间存在差异。热图分析显示，健康中年人的蛋白质表达模式与高龄组存在明显分离，这表明衰老过程中蛋白质表达发生了系统性改变。
与TAME衰老生物标志物面板的对比
研究将发现的差异表达蛋白与靶向衰老与二甲双胍（TAME）联盟制定的标准衰老蛋白（APs）面板进行对比。在TAME推荐的7个核心衰老生物标志物中，5个可用蛋白质（CST3、GDF15、IL6、NPPB、TNF）均显示出显著的年龄相关差异表达。扩展列表中的74个生物标志物，有23个（85.2%）在百岁老人中呈现显著差异表达，验证了Olink技术在衰老研究中的可靠性。
与新英格兰百岁老人研究（NECS）的交叉验证
与独立的新英格兰百岁老人研究（NECS）数据集进行比较后，发现135个蛋白质在两个研究中表现出相同的衰老方向变化，其中12个蛋白显著下调，123个蛋白显著上调。这一发现建立了一个稳健的百岁老人衰老蛋白集合，增强了研究结果的可靠性。
蛋白质年龄轨迹的非线性特征
研究采用分数多项式回归模型深入分析了蛋白质随年龄变化的动力学特征。结果显示，182个蛋白质（25.3%）表现出非线性变化模式，其中39个蛋白质的确定系数（R2）大于0.5。生长分化因子15（GDF15）作为衰老的重要标志物，在百岁老人中显示出增速放缓的特征，提示百岁老人可能具有独特的衰老调节机制。
百岁老人年轻关联蛋白特征的发现
研究最具创新性的发现是鉴定出37个在百岁老人中保持年轻化表达水平的蛋白质。这些蛋白质在百岁老人中的表达水平与健康中年人相似，而与住院老年患者存在显著差异。这一年轻关联蛋白特征为理解健康衰老的分子基础提供了重要线索。
蛋白质相互作用与通路富集分析
通过STRING数据库构建蛋白质相互作用（PPI）网络，发现37个年轻关联蛋白形成5个显著的功能簇：程序性细胞死亡相关簇（FASLG、GLRX、HMOX1、IL1A、PRDX3、SOD1）、能量代谢相关簇（AK1、GLO1、GLOD4、QDPR）、细胞外基质稳定性调控簇（FAP、DPP4）、免疫炎症反应簇（AZU1、RNASE3）以及神经营养信号通路簇（NTRK2、NRTN）。
Reactome通路富集分析进一步揭示了这些蛋白在FOXO介导的细胞死亡基因转录、白细胞介素信号传导、抗氧化应激反应等关键通路中的富集。特别值得注意的是，FOXO信号通路与多种长寿基因密切相关，这为理解百岁老人的健康衰老机制提供了分子基础。
关键蛋白的生物学意义
在程序性细胞死亡簇中，Fas配体（FASLG）、血红素加氧酶1（HMOX1）、超氧化物歧化酶1（SOD1）等蛋白在维持细胞稳态中发挥关键作用。研究表明，SOD1缺失会显著缩短小鼠寿命，而其过表达则可延长果蝇和线虫的寿命。
能量代谢簇中的腺苷酸激酶1（AK1）通过调节AMPK信号通路影响衰老进程。多项研究表明，AMPK激活剂如白藜芦醇、二甲双胍等具有延缓衰老的潜力。糖化酶系统（GLO1、GLOD4）参与晚期糖基化终末产物（AGEs）的清除，其过表达可改善应激抵抗并延长模式生物寿命。
研究局限与未来方向
本研究的样本量相对有限，且存在地点和性别分布不均的情况。未来需要更大规模的研究来验证这些发现，并探索蛋白质表达的性别差异。此外，研究仅聚焦于炎症和心血管代谢相关蛋白，未来可扩展至更全面的蛋白质组分析。
结论与展望
本研究首次系统描绘了百岁老人血浆蛋白质组特征，发现了37个具有年轻化表达模式的关键蛋白。这些蛋白涉及程序性细胞死亡、能量代谢、细胞外基质稳定性调控等多个重要生物学过程，为理解健康衰老的分子机制提供了新视角。研究结果不仅支持了炎症衰老（inflammaging）理论，还提示百岁老人可能通过维持关键蛋白的年轻化表达来实现成功衰老。这些发现为开发延缓衰老的干预策略提供了重要的理论基础和潜在靶点。
