Neuron：神经元重编程可恢复小鼠的学习和记忆能力

洛桑联邦理工学院 (EPFL) 的科学家报告称，短暂开启记忆印迹神经元中的三个“重编程”基因，可以将老年小鼠和阿尔茨海默病小鼠模型的记忆力恢复到健康年轻动物的水平。

人们通常认为与年龄相关的记忆衰退以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病是不可逆的。不过，大脑并非静态系统；神经元会不断调整彼此连接的强度，这种“突触可塑性”正是记忆和学习的基础。

然而，衰老和阿尔茨海默病会破坏支持突触可塑性的多个细胞过程。目前的问题在于，受损的细胞是否能够借助外力来维持可塑性，以及如何维持可塑性。

记忆被认为依赖于“记忆印迹细胞（engram cells）”，这些神经元在学习过程中激活，并在回忆时重新激活，构成大脑记忆痕迹的一部分。在衰老大脑和阿尔茨海默病动物模型中，印迹细胞可能会出现功能障碍，导致回忆能力受损。

洛桑联邦理工学院的研究人员提出设想：在记忆开始衰退后，重新激活这些印迹细胞是否能够恢复记忆功能？

研究团队发现，对记忆印迹神经元进行“部分重编程”可在多种小鼠模型中恢复记忆表现。这种方法让三个基因（Oct4、Sox2和Klf4，简称“OSK”）实现了短时且可控的脉冲式表达。

这项研究成果于2月10日发表在《Neuron》杂志上。

之前的研究表明，精确控制这些因子的表达时间可逆转细胞中的一些衰老特征。在这项研究中，研究团队精准靶向了记忆印迹神经元中的OSK，而不是像以往那样针对整个大脑。

研究人员将基因治疗载体（腺相关病毒）注射到小鼠大脑中。他们对学习过程中激活的神经元进行荧光标记，并设置开关让OSK在特定的时间窗口短暂表达。

他们将这种方法应用于支持不同记忆类型的大脑区域：海马齿状回（主要参与学习过程和近期回忆）以及内侧前额叶皮层（参与两周后的远期回忆）。

短暂激活海马记忆印迹神经元中的OSK，可恢复老年小鼠的记忆功能，使其认知表现基本恢复到年轻对照组的水平。将相同方法应用于小鼠前额叶皮层的记忆印迹细胞时，也能恢复数周前形成的远期记忆。

经过重编程的记忆印迹神经元也表现出健康状况改善的迹象。它们维持了自身的神经元特性，并展现出与更年轻状态相关的分子特征，包括与衰老相关的核结构发生变化。

之后，研究人员测试了阿尔茨海默病小鼠模型。在空间学习任务中，这些小鼠表现出导航效率低下和记忆策略受损。对齿状回记忆印迹细胞进行重编程后，训练期间的学习策略得到改善，而靶向前额叶记忆印迹细胞则恢复了长期空间记忆。

进一步分析表明，在激活OSK后，记忆印迹细胞内与阿尔茨海默病相关的基因活性和神经元放电变化得到部分逆转。

这项研究证明了通过恢复特定神经元功能来改善记忆表现的可行性，即便认知衰退已经发生。通过将OSK的表达限制在少数神经元以及短暂的时间窗口，这种方法既能发挥有益作用，又能降低干扰细胞功能的风险。