包涵体肌炎和伴有线粒体病变的多发性肌炎中的蛋白质组学特征

IBM具有独特的蛋白质组学特征，表现为MHC I/II类分子和细胞骨架蛋白（如PDCL3）的上调，以及线粒体呼吸链相关蛋白（如MT-ND2）的减少。PM-Mito与IBM共享部分蛋白特征（如COL14A1、PLIN1），但保留部分肌纤维标志（MYH2）并出现线粒体复合物III（MT-CO3）异常。转录组学验证了关键蛋白（COL14A1、MT-ND2等）的共变。研究提示PM-Mito可能是IBM的早期阶段，需进一步纵向研究探索治疗靶点。

摘要

背景

特发性炎症性肌病（IIMs）是一类具有独特临床、组织病理学和分子特征的自身免疫性肌肉疾病。其中，包涵体肌炎（IBM）对免疫治疗具有抗性，其特征是炎症和退行性变化的结合。伴有线粒体病变的多发性肌炎（PM-Mito）被认为是IBM的前驱阶段，但其背后的分子特征仍不明确。

方法

对38例IBM、14例PM-Mito、5例抗合成酶综合征（ASyS）、3例皮肌炎（DM）、5例免疫介导的坏死性肌病（IMNM）以及7例健康对照组（NDC）的骨骼肌活检样本进行了无标记质谱分析，并通过批量RNA测序进行了验证。首先使用稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA）进行降维处理，随后进行差异蛋白分析。

结果

与其他IIM亚型相比，IBM表现出一致且独特的蛋白质组特征，这主要是由于MHC I类（如HLA-A）和II类（如HLA-DRB1、CD74）分子以及细胞骨架蛋白（如PDCL3）的表达上调。与其它类型的IIM相比，我们还检测到特定组蛋白变体（如HIST2H2AA3、H1FX）水平的增加。差异蛋白的富集分析表明，IBM中抗原呈递和T细胞介导的免疫途径增强，同时线粒体呼吸链、RNA处理及氧化磷酸化相关成分出现减弱。PM-Mito的蛋白质组特征与IBM相似，表现为MT-ND2水平降低，而脂质储存调节因子PLIN1和细胞外基质蛋白COL14A1等成分增加。与IBM不同，PM-Mito保留了2型肌纤维的标记物（如MYH2）。PM-Mito的一个特异性蛋白质变化是细胞色素c氧化酶亚基III（MT-CO3）的增加，这暗示了线粒体的重塑。转录组分析证实了COL14A1、IGLL4、PLIN1、MT-ND2、SMDT1和TIMM21等基因在IBM和PM-Mito中的蛋白质组变化。

结论

IBM展现出与其他IIMs不同的独特蛋白质组特征。其与PM-Mito的共性表明这两种疾病具有共同的分子特征，支持将PM-Mito归入IBM的更广泛谱系中的观点。新的蛋白质标志物，包括组蛋白变体和细胞骨架调节因子，为未来的研究指明了潜在的方向。这些发现强调了开展纵向研究以探索疾病早期治疗靶点的必要性。